149886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására

149.886 11 déket vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éterrel és benzollal összerázzuk, az így kapott szerves réteget nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot aceton-hexánban kristályosítjuk, amikor 7-klór-5-(4--metoxif enil)-3H-l ,4-benzodiazepm-2i(lH)-onhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 212—214°. Az anyalúgból további anyagmennyiséget termelhetünk ki. Ujabb átkristályosítás az olvadáspontot nem módosítja. A kiindulási anyagot az alábbi módon kaphatjuk: 4,7 g 2~acetamido-5-klór-4'-metoxibenzofenon 100 ml etanollal és 50 ml 6 n sósavval készített oldatát 3 órán át visszafolyatás közben főzzük. Az oldószert ezután vákuumban ledesztilláljuk. Az így kapott 2-amino-5-klór-4'-metoxibenzofenont (ismert vegyület) nem különítjük el, hanem a nyersanyagterméket 200 ml éterrel és 50 ml vízzel kavarjuk, majd 40%-os nátriumhidroxiddal gyengén meglúgosítjuk. Az elegyet ezután jégfürdőben lehűtjük és lassacskán 3,14 g brómacetilbromidot adunk hozzá, 1 n nátriumhidroxid egyidejű adagolása mellett, hogy a reakcióelegyet gyengén lúgosán tartsuk. A szerves réteget benzollal felhígítjuk, elkülönítjük, vízzel kimossuk és nátriumszulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot benzol-íhexánban kristályosítjuk, amikor 2-brómacetamido-5-tklór-4'-metoxi-benzofenonhoz j utunk, amelynek olvadáspontja 116—118°. További átkristályosítás az olvadáspontot nem módosítja. 21. példa: 1 g (2,78 mol) 2-brómacetamido-3-nitrobenzofenon 40 ml nitrometánnal készített oldatát jégfürdőben lehűtjük és 20 perc alatt ammóniával telítjük. Az oldatot 3 óra hosszat állni hagyjuk, majd vákuumban besűrítjük. A maradékot a szervetlen sóktól éter és metilériklorid-elegyével végzett extrahálással elkülönítjük. Az oldatot derítőszénnel kezeljük, megszűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot benzol-hexán elegyében kristályosítjuk, amikor 135—137° olvadáspontú termékhez jutunk. Etanolban végzett átkristályosítás a 9~mtro-5-feml-3H-l,4-benzodiazepin-2!(ilH)-on halványsárga tűit adja, amelyek olvadáspontja 144—145°. A kiindulási anyagot az alábbi módon kaphatjuk: 1,95 g (7,75 mmol) 2-amido-3-nitrobenzofenon 60 ml nitrometánnal készített oldatát 2,15 ml (23,25 mmol) brómacetilbromiddal kezeljük. 15 percig állni hagyjuk, miközben a szín észrevehetően világosodik, majd száraz levegőt fúvatunk az oldaton másfél órán át, hogy a hidrogénbromidot eltávolítsuk. Az oldatot részlegesen betöményítjük, éterrel felhígítjuk és vízzel mindaddig mossuk, amíg a mosóvíz nem semleges. A szerves réteget nátriumszulfáton megszárítjuk, vákuumban bepároljuk és a maradékot éterben kristályosítjuk, amikor a 2-brómacetamido-3-nitrobenzofenon. világos szalmasárga prizmáit kapjuk; amelyek olvadáspontja 120,5—121,5J. 22. példa: A) 85 g (0,229 mol) 2-(brómacetamido)-5-klór-2-fiuorbenzofenon 2 liter metanollal készített oldatát 1,3 liter 15%-os (súly/térfogat) metanolos ammóniához adjuk. Az elegyet közönséges hőmérsékleten 18 órán át állni hagyjuk, az oldószert vákuumban lepároljuk és a maradékot metilénkloridban feloldjuk. A metilénkloridos oldatot vízzel gondosan extraháljuk, vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és olajjá töményítjük, amely kis mennyiségű aceton hozzáadására kristályosodik. A terméket aceton-hexánban átkristályosítjuk, amikor a 7-klór-5-(2-fluorfenil)-3H-l,4--benzodiazepin-2(lH)-on fehér tűit kapjuk, amelyek olvadáspontja 205—206°. B) 34,3 g (0,0925 mol) 2~(brómaeetamido)-5-klór-2'-fluorbenzofenon 250 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát 300 ml folyékony ammóniába öntjük. Az elegyet éjszakán át állni hagyjuk, majd 2 liter vízbe öntjük. A terméket metilénkloriddal extraháljuk és az A) alatti módon tisztítjuk. A kapott 7-;

klór-5-(2-íluorfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on olvadáspontja 205—208°. C) 35 g (0,093 mol) 2~(brómacetamido)-5-klór-2'-fluorbenzofenont 800 ml folyékony ammóniában szuszpendálunk és az ammóniát 15 óra alatt elpárologni hagyjuk. A visszamaradó keveréket az ammóniumbromid eltávolítása végett vízzel mozsárban gondosan szétdörzsöljük és a terméket benzo-hexánban átkristályosítjuk, amikor a 2-(aminoacetamido)-5-klór-2'-fluorbenzofenon fehér tűihez jutunk, amelyek olvadáspontja 115— 115,5°. 1. 7-klór-5-(2-fluorfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-onhoz juthatunk a 2-aminoacetamido-vegyületből 90%-os termeléssel, ha a vegyületet 17 órán át az alábbi oldószerekkel visszafolyatás közben egyszerűen hevítjük: a) piridin, b) toluol, c) p-címén. A terméket úgy kapjuk meg, hogy az oldószert vákuumban eltávolítjuk és a maradékot aceton-hexánban átkristályosítjuk. Olvadáspont 205—206°. 2. Ha az aminoaoetamido-vegyületet metanolos ammóniaoldatban szuszpendáljük és éjszakán át keverjük, ugyancsak a 7-klór-5-(2-fluorfenil)-3H-l,44>enzodiazepin~2{lH)-on!

hoz jutunk, olvadáspont 205—206°. A kiindulási anyagként használt 2-(brómacetamido)-5-klór-2'-fluorbenzofenont az alábbi módon állíthatjuk elő: 176 g (1,125 mol) o-fluorbenzoilklorid és 64 g (0,5 mol) p-klóranilin elegyét kavarjuk és 180°-ra hevítjük, amely hőmérsékleten 87 g (0,64 mol) cinkkloridot adunk hozzá, majd a 'hőmérsékletet 200—205°-ra növeljük és 40 percig e (hőmérsékleten tartjük. Az aranyszínű olvadékot 500 ml 3 n sósav óvatos hozzáadásával hirtelen lehűtjük és a kapott elegyet 5 percen át visszafolyatás mellett hevítjük. A savanyú oldatot dekantáljuk és a műveletet háromszor megismételjük, hogy az összes o-fluorbenzoesavat eltávolítsuk. A szürke, szemesés maradékot 300 ml 75%-os (térfogat/térfogat) kénsavban feloldjuk és a hidrolízis teljessé tétele végett 40 percen át visszafolyatás közben főzzük. A forró oldatot 1 kg jégre öntjük és vízzel 2 literre hígítjuk. A szerves anyagot négy-