149886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására
2 149.886 felelő 2-amino-benzoíenonból állíthatjuk elő, ha ezt «-halogén-acil-halogeniddel, mint klóracetilkloriddal hozzuk reakcióba. Az aminocsoporton 2-helyzetben szubsztituált vagy nemszubsztituált 2-amino-benzofenonok némelyike új. E vegyületek előállításának módszere a közölt példákból válik világossá, amelyek a szintézis részleteit is tartalmazzák. A találmány szerinti eljárással kapott vegyületek nyugtató, izomernyesztő és görcsoldó hatásúak. Feszültségi állapotok enyhítésére is használhatók. A vegyületek úgy adagolhatok, hogy azokat gyógyászati dózisban a vegyületek természetének és az egyéni kívánalmaknak megfelelően folyékony vagy szilárd hordozókba inkorporáljük, amikor a szokásos kivonatokhoz, szuszpenziókhoz, kapszulákhoz, tablettákhoz, porokhoz jutunk a gyógyászati gyakorlat szokásainak megfelelően. Az alábbi példák szemléltetik a találmány tárgyát. A hőmérsékletek C°-okat jelentenek. 1. példa: 5 g 2-klőracetamido-5-klórbenzofenont 200 ml metanolos ammóniával közönséges hőmérsékleten mindaddig kavarunk, amíg a vegyület fel nem oldódik. Az oldatot ezután 5 napon át közönséges hőmérsékleten állni hagyjuk. A tiszta borostyánkő színű oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 300 ml dietiléter és 100 ml víz között eloszlatjuk. Az éteres réteget 150 ml benzollal felhígítjuk és 180 ml 2 n sósavval több adagban extráinál juk. A sósavas kivonatokat — melyek a reakcióterméket tartalmazzak — nátriumhidroxid oldattal jég jelenlétében semlegesítjük, majd metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot magnéziumszulfáton megszárítjuk és vákuumban besűrítjük. A maradék dietiléter hozzáadására a 7--kiór~5-fenii-3H-l,4-benzodiazepin-2i(lH)-ont adja. 13,5 g 7-klór-5-fenil-3H-l,44>enzodiazepin~2(lH)-on 65 ml tömény kénsavval készített oldatához élénk kavarás közben 2,3 ml füstölgő salétromsav és 3 ml tömény kénsav elegyét adjuk, miközben a hőmérsékletet 0° alatt tartjuk. A reakcióelegyet 1 órán át 0°-on kavarjuk, majd jégre öntjük. Az elegyet ammóniumhidroxiddal semlegesítjük. A kicsapódott nyers reakcióterméket leszűrjük és éterrel kimossuk. Metilénkloridban átkristályosítjuk, amikor a 9-nitro-7-klór-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2'{lH)-onhoz jutunk gyengén sárga lemezkék alakjában, amelyek olvadáspontja 234— 235°. A kiindulási anyagot a következőképpen kapjuk: 92,4 g (0,4 mol) 2-amino-5-klórbenzofenon 500 ml dioxánnal készített, kavart, hideg {10—15°) oldatába egyidejűleg kis részletekben, 56,5 g (0,5 mol) klóracetilkloridot és 166 ml 3 n nátriumhidroxidot adunk oly sebességgel, hogy a semleges kémhatást fenntartsuk. Miután az adagolás befejeződött, az elegyet megsavanyítjuk, vákuumban kistérfogatra sűrítjük be és vízzel felhígítjuk. A 2-klóracetamido-5-Mórbenzofenonból álló reakcióterméket benzollal extraháljuk és benzol-, éter- és petróleum elegyében kristályosítjuk, olvadáspont 117—118°. 2. példa: 3 g 2-{«-bróm-propionamido)-5-klór-benzofenont közönséges hőmérsékleten 100 ml metanolos ammóniában feloldunk. 4 nap múlva a tiszta, borostyánkőszínű oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml éter és 100 ml víz között eloszlatjuk. A reakciótermék egyrészét leszűrjük és további 2 adagot kapha tunk, ha az éteres oldatot betöményítjük. A kapott 7-klór-3-metil-5-fenil-1,4-benzodiazepiii-2{lH)-ont benzol és petroléter elegyében kristályosítva 220—221° olvadáspontú termékhez jutunk. A kiindulási anyagot az alábbi módon kaphatjuk: 14 g (65 mmol) «^brom-propionil-bromidot és ekvivalens miennyiségű 3n nátriumhidroxidot kis adagokban 11,6 g (50 mmol) 2-amino-5-klór-benzofenon 200 ml dioxánnal készített, kavart, hideg (10°) oldatához adunk. Az a^bróm-propionil-bromidot és a nátriumhidroxidot váltakozva oly sebességgel adagoljuk, hogy a hőmérséklet 10° alatt maradjon és az elegy semleges, vagy gyengén lúgos legyen. A reakció 30 perc múlva fejeződik be. Az oldat végső pH-ja semleges. Az elegyet vízzel és jéggel: felhígítjuk, majd metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatot vízzel kimossuk, megszárítjuk és vákuumban besűrítjük. A gumiszerű maradékot éter-petroléter elegyében kristályosítjuk. A kapott 2-(a-bróm-propionamido)-5-klór-benzofenont éter-petroléter elegyében átkristályosítjuk, amikor 114—115° olvadáspontú színtelen tűket kapunk. 3. példa: 2 g 2-bróm-acetamido-5-nitrobenzofenon 30 ml dioxánnal készített oldatát 10 ml 13%-os metanolos ammóniával kezeljük. Az oldatot közönséges hőmérsékleten 16 órán át állni hagyjuk, majd vákuumban 25° vízfürdő hőmérsékleten besűrítjük. A maradékot 50 ml éter és 50 ml 0,3 n sósavoldat között eloszlatjuk. Az éteres oldatot ismét 50 ml 0,3 n sósavoldattal extraháljuk és az egyesített savas kivonatókat megszűrjük, majd ammóniumhidroxiddal meglúgosítjük. A kicsapódott terméket leszűrjük és vákuumban bepárolj uk, amikor 2-aminoacetamido-5-nitro-benzofenonhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 156—158° (bomlás közben). Kloroform-éterrel végzett átkristályosítás után gyengén szalma színű tűkhöz jutunk, amelyek olvadáspontja 166—167° (bomlás közben). A vizes oldatot sósavval semlegesítjük, amikor állás közben a 7-nitro-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2{lH)-on őzbarna színű kristályait kapjuk. 2~aminoacetamido-5-nitrobenzofenont 5 percen át 165—187°-on hevítünk. A vegyület megolvad, felhabzik, majd újra megszilárdul. A tömeget kloroformban feloldjuk és derítőszénnel színtelenítjük. A kloroformos oldatot vákuumban besűrítjük és éterrel kezeljük, amikor kristályos 7^nitro-5-íenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-onhoiZ jutunk. A kiindulási anyagot a következtőképpen kaphatjuk: 7: 26 g (30 mmol) 2-amino-5-niírobenzofenon 350 ml benzollal készített oldatához 2,8' ml (60 mmol)
