149886. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-benzodiazepin-származékok előállítására
149.886 3 brómacetilbroniidot adunk. Száraz levegőt fúvatunk át az oldaton mindaddig, amíg a hidrogénbromid teljesen el nem távozik. A benzoics oldatot vízzel mindaddig mossuk, amíg a mosófolyadék nem semleges, majd nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban besűrítjük. A maradékot benzol és petroléter elegyében kristályosítjuk, amikor a 2-brómaoetamido-5-nitrobenzofenon színtelen tűihez jutunk, amelyek olvadáspontja 155—156°. 4. példa: •2,03 g (5,6 mmol) 2-brómacetamido-4-nitrobenzofenon 100 ml éterrel és 50 ml 10%-os (súly/térfogat) metanolos ammóniával készített oldatát közönséges hőmét-sékleten, 18 órán át állni hagyjuk. Az oldatot ezután 30°-os vízfürdő-hőmérsékleten vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot éter és víz között eloszlatjuk és a csekély oldhatatlan mennyiségű anyagot leszűrjük. Az éteres oldatot nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban besűrítjük. A maradékot forró benzollal extraháljuk, amikor 243° (bomlás közben) olvadáspontú oldhatatlan anyagot kapunk. Az oldhatatlan anyag 2 adagját egyesítjük és derítőszénnel kezeljük, majd etanolban .átkristályosítjuk, amikor a 8-nitro-5-fenil-3H-l,4-benzoldiazepin-2(lH)-on színtelen prizmához jutunk, amelynek olvadáspontja 252° (bomlás közben). A kiindulási anyagot az alábbi módon kaphatjuk: 2,2 g (9,1 mmol) 2-amino-4-nitrobenzofenon 150 ml benzollal és 30 ml éterrel készített oldatát 0,75 ml (9,1 mmol) bróroacetil-bromiddal kezeljük. 5 percig állni hagyjuk, majd az oldatot 150 ml yízzel kimossuk és a műveletet további brómacetilbromid és víz mennyiségekikel mindaddig megismételjük, amíg az oldat sárga színe el nem tűnik. A szerves réteget vízzel mindaddig mossuk, amíg a mosóvíz nem semleges, majd nátriumszulfáton megszárítjuk és vákuumban besűrítjük. A maradékot először hexán-éterben, majd hexán-kloroformban kristályosítjuk, amikor a 2-bróm-acetamido-4-nitrobenzofenon szalmaszínű lemezkéit kapjuk, amelyek olvadáspontja 120—1.21°. 5. példa: 2,37 g (6,3 mmol) 2-i(«-bróm-propionamido)-5--nitrobenzofenon 40 ml dioxánnal és 10 ml 33%os metanolos ammóniával (súly/térfogat) készített oldatát közönséges hőmérsékleten 24 órán át állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot víz és éfcer-metiJénklorid elegyben eloszlatjuk. A vizes réteget nátriumszulfáton megszárítjuk, .derítőszénnel kezeljük, majd vákuumban besűrítjük. A maradékot 10 g alumíniumoxid oszlopon kromatografáljuk. Először benzol-hexán eluenst használunk a kiindulási anyag és a 2-amino-5-nitrobenzofenon eltávolítására. Az oszlopot ezután éterrel eluáljuk, -amikor a 7-nitro-5-fenil-3-metil-l,4-benzodiazepin-2(lH)-onhoz jutunk, amelyet elkülönítünk és amelynek olvadáspontja 219—221°. A kiindulási anyagot a következőképpen kaphatjuk: 2,25 g (9,3 'mmol) 2-amíno-5-rútro-benzoíenon 150 ml benzollal készített oldatát 2 ml (18,6 mmol) '-brómpropionil-bromiddal kezeljük. Száraz levegőt fúvatunk az oldatán át 1 óra hosszat, amíg a brómhidrogén el nem távozik. Az oldatot ezután vákuumban besűrítjük és a maradékot éterben kristályosítjuk. A kapott 2-<a-jbróm-propionamido)-5-nitrobenzofenont kloroform és hexán elegyében átkristályosítjuk, .amikor világos, szalmaszínű kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 116-—1170." 6. példa: 3,2 g 2-(2-bróm-N-al]ilacetamido)-5-klór-benzoíenon 25 ml metanollal és 30 nil 21%-os ammc,niás metanollal készített oldatát éjszakán át 25°-^ on állni hagyjuk. Az oldatot vákuumban besűrítjük (vízfürdő-hőmérséklet 20—25°). A maradékhoz 100 ml étert adunk és az ammóniumbromid elméleti mennyiségét leszűrjük. Az éteres oldatot 1 órán át derítőszénnel kezeljük, megszűrjük, vákuumban besűrítjük és a maradékot éter és petroléter elegyében' (1:9) kristályosítjuk. Ily módon az l-allil-7-klór-5-f enil~3H-l ,4-benzodi azepin-2(lH)-onhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 97--100°. Hexánban végzett átkristályosítás után prizmák színtelen fürtjei keletkeznek, amelyek olvadáspontja 105—106° A. kiindulási anyagot az alábbi módon kaphatjuk: 231,5 g (1 mol) 2-amino-5-klórbenzofenon és 231,5 g (1,2 mol) p-tolil-szulfonilklorid 1 liter piridinben, készített oldatát 1 1/2 órán át vissza folyatás közben főzzük. Ezután 5 ml piridint ledesztillálunk, a maradékot vízbe öntjük és mindaddig kavarjuk, amíg a reakciótermék meg nem szilárdul. A szilárd anyagot leszűrjük és 600 ml forró benzolban feloldjuk, majd 150 mk 40%-os nátriumhidroxid oldat óvatos hozzáadásával nátriumsóvá alakítjuk. A kavarást és visszafolyatást 1 órán át folytatjuk, miközben a nátriumsó szilárd tömeg alakjában lerakódik, amely további kavarás hatására krémszínű pasztává alakul. A szuszpenziót 25°-ra lehűtjük, megszűrjük, ötször 200 ml forró benzoladagokkal, majd háromszor 200 ml vízzel kimossuk. A 2-(p-tolilszulfonamido)-5~ -klór-benzoíenon nátriumsóját vákuumban 80°-on megszárítjuk, amikor 348,5 g krémszínű port kapunk. Dimetilf ormamid és kloroform elegyében végzett átkrístályosításkor sárgás tűk . keletkeznek, amelyek olvadáspontja 298—299°. A 2-tosilamido-5-klór-bei nzofenon nátriumsójának 31,5 g-ját (76,8 mmol) 300 ml vízmentes a.cetonítrilben szuszpendáljuk és 13,3 ml (18,7 g — 155 mmol) allilbromiddal 1 1/2 órán át visszafolyatás közben főzzük. A krémszerű voluminózus nátriumsó hamarosan reakcióba lép és a nátriumbromid finom fehér csapadéka keletkezik. Ezt leszűrjük és a színtelen oldatot vákuumban besűrítjük, amikor színtelen olajhoz jutunk. Ez olaj 25 g-ját 40 ml jégecetben feloldjuk, majd 300 ml 70%-os kénsavhoz adjuk 105°-on. Az elegyet kavarjuk és 8 percen át 145°-on hevítjük. A keletkező sötét tiszta oldatot 2 liter aprított jégre öntjük és kb. 1 liter vízzel felhígítjuk. A gumiszerű szilárd terméket 1.5 liter éterbén feloldjuk és az
