149798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kvaternér ammóniumvegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására
2 149.798 fertőzésének leküzdésére alkalmas vegyületek olyan {I) képletű kationt tartalmaznak célszerűen, amelyben R p-nitrofenil-gyűrűnek felel meg. Az Ascaris lumbricoides in vitro elpusztítására alkalmas vegyületek előnyösen N-p-nitrobenzil-N-2-p-nitrofenoxi-etilpirrolidinium- vagy N-p-klórbenzil-N-2-pHklóríenoxi-etilpirrolidinium-kationt tartalmaznak. Az (I) általános képletű kationt tartalmazó sók közül előnyösen azok kerülnek alkalmazásra, amelyek vízben kevéssé oldódnak, pl. oldhatóságuk 20 C° hőmérsékleten kisebb, mint 2,0 súly/ /tf.%. Az ilyen sókban az ' anthelmintikus hatás teljes mértékben érvényesül, míg a gazda-állattal szembeni toxikus hatása jóval kisebb. Különösen jól használhatók azok a sók, amelyek bórfluorid-, perklorát-, laurilszulf át-, dodeeilbenzolsziilf onát-, p-toluolszulf onát-, p-klórbenzolsziulf onát-, p-bróimbenzolszulfonát-, p-acilamidobenzolszulfonát, N-aeilamidosav-, difeinil-4-szulfonát-, naítaii«-l-szulfonát-, naftalin-2.8-diszulfoiiát, naftalin-l,5-diszulfonát-, naftalin-2,7-diszulfonát-, l-naftol-3,6-diszulfonát-, 2Tnaftol-3,6-diszulfünát-, 1-naftoát-, 2-naftoát-, 2-oxi-3-naítoát-, 4,4'dioxidife,nil-metánr-3,3'-dikarboxilát-, 2,2-dioxi-l,r-dinaftilmetán-3,3'-dikarboxilát-, piperazin-l,4-bisz-karboditioát-, 4,4'-diaminosztilbén-2,2'-diszulfonát-, vagy különféle fenoiát-, mint pl. 2,4,5-triklórfenolát-anioint tartalmaznak. A találmány eljárás az (I) általános képletű kationt tartalmazó kvaternér ammóniumvegyületeknek — amennyiben, azok újak — az előállítására, amelyet az jellemez, hogy valamely R"R'J R C N általános képletű tercier amint valamely R'? Z általános képletű vegyülettel reagáltatunk, mimellett a képletekben Ra , R 6 , R c és Rd jelek közül egy-egy megfelelően az R • O • CH2CH2-, X, Y és —CH2L csoportok közül egy-egyet jelent, Z pedig valamilyen reakcióképes atom vagy csoport. Így pl. Z lehet klór-, jód- vagy brómatom, vagy egy —0-S02 E általános képletű szulfonsavészter-csoport, amelyben E egy helyettesített vagy helyettesítetlen szénhidrogén-csoportot, pl. p-tolilcsoportot jelent. Előállíthatók ezek a vegyületek pl. az R • O - CH2 • CH2 • NXY általános képletű tercier aminoknak a benzil-, furfuril- vagy teml-csoport valamely Z-származékával való kvatemérezése, vagy a XYN-CH2 -L általános képletű tercier aminoknak a R • O • CH2 -CH2 -csoport valamely Z-származékával való kvatemérezése útján. Mindkét fent említett reakciót célszerűen oldószerben, mint pl. propan-2-olban vagy acetonban folytathatjuk le. Az előbb említett reakció könnyen végbemegy, az utóbbit azonban huzamosabb ideig tartó hevítéssel kell elősegíteni, ezt a reakciót pl. az R • O • CH2 • CH2 • Z és XYN • CH2 • L képletű vegyületek elegyének oldószer jelenléte nélküli hevítésével folytathatjuk le. Egy másik példa, amely oly vegyületek esetében alkalmazható, amelyekben mind az X, mind az Y alifás csoportokat képvisel, az ROCH2;-CH2"NX-CH2'L képletű tercier aminnak valamely YZ képletű alkilezőszerrel történő kvaternérezése. Ha X és Y ugyanolyan csoportot jelent, akkor az ilyen vegyületek előállítása az R-D-CH2-- • CH2 • NH • CH • L képletű szekundér aminnak az YZ képletű alkilezőszer két egyenértéknyi menynyiségével, valamely savlekötőszer, pl. valamely alkálikusan reagáló só, mint nátrium-, vagy káliumkarbonát jelenlétében történő reagál tatása útján is történhet; ez a reakció az R-0-CH2-CH2-• NX • CH2 • L képletű tercier amin közbenső termékként való képződése útján megy végbe, tehát ennek a tercier aminnak a képződéséből és ez utóbbinak egyidejű kvaternérezéséből áll. Az ilyen reakciók során alkalmazható YX alkilezőszerek példáiként a metiljodid, dimetilszulfát, metil-p-toluolszulfonát, etiljodid, etil-p-toluolszulfonát és a 2-oxietiljodid említhetők meg. Az alkilezőszerből a gyakorlatban célszerű az elméletileg szükségesnél nagyobb mennyiséget alkalmazni, hogy a kívánt termék jó hozammal keletkezzék. Mindkét reakció oldószer, pl. aceton vagy metanol jelenlétében folytatható le. Az olyan vegyületek, amelyek képletében az NXY pirrolidino-, piperidino- vagy morfolinocsoportnak felel meg, előállíthatók valamely R:0:CH2 :CH 2 :N(XY:Z):CH 2 :L képletű tercier amin intramolekuláris átrendeződése útján ks. A bázis önmagában vagy~ valamely oldószerben, mint izobutanolban vagy benzol és etanol elegyében történő hevítése útján folytathatjuk le ezt az átrendeződést; ennek reakciósebessége a Z csoport jellegétől függően különböző lehet. Azok a vegyületek, amelyeknek a képletében az NXY csoport pirrolidino-, piperidino- vagy roorfolino-csoportot képvisel, előállíthatók valamely R'0-CH2-CH2 NH-CH 2 .L képletű szekundér aminnak valamely Z-XY-Z általános képletű alfa, omega-diszubsztituált butánnal, pentánnal vagy 3-oxapentánnal való reagáltatása útján is. Ez utóbbi reakciórésztvevő példáiként az 1,4-dibrómbután, 1,4-diklórbután, l,4K3imetilszulfoniloxibután, 1,4-di-p-toluolszulfoniloxibután, 1-bróm-4-kló:rbután, 1,5-di-p-toluolszulfoniloxipentán és 1,5-di-p-toluolszulf oniloxi-3-oxapentám említhetők meg. A reakciót valamely savlekötőszer jelenlétében (amint ezt fentebb leírtuk) oldószer nélkül, vagy oldószer jelenlétében, pl. izobutanolban vagy benzol és etanol elegyében történő hevítéssel folytathatjuk le. A reakció során közbenső termékként az R-0-CH2 -CH 2 -N(XY-Z)-CH 2 -L képletű tercier amin képződik, így ennek az aminnak a képződése és átrendeződése egyidejűleg megy végbe. Olyan esetekben, amikor R amino- vagy metilamino-csoporttal helyettesített fenilgyűrűt jelent, az (I) általános képletű kationt tartalmazó vegyületek fent leírt előállítási módszereit annyiban kell módosítani, hogy az amino-csoportot valamilyen G csoporttal, mint pl. acil- vagy alkoxikarbonil-csoporttal, vagy szulfonsavészter-csoporttal védjük meg a reakció során. A fenti reakciókban tehát az R valamely NHG-Ph- vagy NCH3G-• Ph-képletű csoportként szerepel (e képletekben
