149798. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kvaternér ammóniumvegyületek és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítására

149.798 3 a Ph fenilgyűrűt jelent), nem pedig szabad aminovagy metilamino-csoporttal helyettesített fen-ilgyűrűként, ahhoz, hogy ez utóbbi csoporthoz jussunk, a G védőcsoportot a megfelelő kvaternér ammóniurnvegyüíet képződése után hidrolízissel le kell hasítani a molekuláról. A fentebb leírt reakciók útján előállított sókat kettős elbontás útján — akár az előállítási reakció folyamán, akár ezt követően — pl. oldatban vagy anioncserélő oszlopon lefolytatott műveletekkel, valamely más anion sójává alakíthatjuk át. Ez különösen olyan esetekben kívánatos, amikor valamely vízben nehezem oldható sót kívánunk végtermékként előállítani, vagy amikor valamely alfa-omega-diszubsztituált vegyületet használunk fel, amelynek Z-XY-Z képletében a két Z csoport különbözik egymástól. Az (I) általános képletű kationt tartalmazó vegyületek szilárd, orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítmények * alakjában használhatók fel; ezek előállítása bármely ismert módszerre] történhet. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek finom porok vagy szemcsézett készítmények alakjában szerelhetők ki; ezek hígító-, diszpergáló- vagy felületaktív szereket is tartalmazhatnak; előállíthatók ezek a vegyületek vizes oldatok vagy szirupok alakjában kanalas gyógyszerekként; kiszerelhetők továbbá kapszulákban vagy ostyatokokban, »száraz állapotban, esetieg •nem-vizes szuszpenziókban, amikor is a készítmény szuszpendálószert is tartalmazhat; tablettázott alakban, esetleg kötő- vagy kenőanyagok alkalmazásával; vizes szuszpenzióban, vagy szirupban vagy olajban szuszpendált alakban, víz-olaj emulziókban szuszpendálva; az ilyen készítmények illatosító, tartósító, sűrítő, szuszpendáló és/vagy emulgáló adalékanyagokat is tartalmazhatnak; bekeverhetők végül e vegyületek a fonálféreg gazdaállatának táplálékaként szolgáló anyagokba is. A szemcsézett készítmények és a tabletták bevonattal is elláthatók. A találmány körébe tartozik a fentiek érteimében az (I) általános képletű kationt tartalmazó kvaternér ammóniumvegyületekkél, mint hatóanyaggal készült, orális alkalmazásra szolgáló, esetleg megfelelő vivőanyagokat is tartalmazó szilárd gyógyszerkészítmények előállítási eljárása is. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik, megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre, amint azt az igénypontok meghatározzák, nem korlátozódik ezekre a példákra. A példákban a hőmérsékletek Celsius-fokokban, vannak megadva. 1. példa: 7,8 g l-bróm-2-p-klórfenoxietánt és 15 g banzilamínt 15 ml benzolban oldunk, majd a?, oldatot 3 óra hosszat hevítjük vízfürdőn. Lehűlés után az elegyet leszűrjük és a maradékot friss benzollal mossuk. Az egyesített szüredéket és moséfolyadékot 4 n sósavoldat feleslegével rázzuk, amikor is az l-b2n.zilammo-2-p-klorfen.oxi

etán-hidroklorid szilárd alakban, válik ki. "Ezt a terméket leszűrjük és 10% etanolt tartalmazó izopro'panolból átkristályosítjuik; színtelen tű-kristályokat kapunk, op. 190—191°. 5,96 g fenti módon kapott hidrokioridot vizes ammóniával kezelünk és az így kapott szabad bázist éter segítségévei elkülönítjük. Ezt a bázist hozzáadjuk 5,8 g nátriumkar'bonát IS ml -metanollá], készített szuszpenziójához, majd 14,5 g metil] odidot adunk az elegyhez. A kapott elegyet 2 óra hosszat hevítjük visszacsepegő hűtő alatt, majd forrón, leszűrjük. A szüredékböl éterrel elkülönítjük az, N-benzil-N-2~p--klóríenoxietii-N,N-dimetilammőniumjodidot, amely etanolból átkristályosítva 166°-on olvad. 2. példa: 20 g í-bróm-2-p-klórfenoxieíán és 22 g benzilmetüamin. elegyét 70°-ra melegítjük, amikor is gyorsan végbemenő exoterrn reakció következik be. Lehűlés után. félezilárd tömeget -kapunk, ezt iáig sósav feleslegében oldjuk és az oldatot éterrel mossuk. Ezután az oldatot nátriumhidroxiddal kezeljük, éterrel extraháljuk és az éteres kivonatot szárítás után bepároljuk; bázisos olajat kapunk, amely frakcionált desztilláció útján benzilmetilaminra és l-benzilmetilamino-2-p-klórienoxietanra bontható szét, az utóbbi vegyület 0,1 mm Hg-oezlop nyomás alatt 158°-on forr. 5 g fenti módon kapott bázis és ugyanilyen, súlyú etil-p-toluolszulfonát elegyét 50 ml forró acetonban 3 óra hosszat hevítjük. Lehűlés és éter hozzáadása után kiválik az N-benzil-N-2-p-klórfenoxietil-N-etil-N-nietilamimóniurn-p-toluolszulfonát, amelyet etilacetátból átkristályosítunk; 121— 122° hőmérsékleten olvadó, színtelen lemezes kristályokat kapunk. 3. példa: 100 g p-oxi-acetofenont 100 ml etanolban oldunk és ezt az oldatot fokozatosan hozzáadjuk 16,9 g nátrium 500 ml etanollal készített oldatához. Ezután 174 g etiléndibromidot (25%-os felesleg) adunk az elegyhez. Az elegyet 5 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, majd leszűrjük ás vízbe öntjük. Olajszerű termék válik külön, ezt éterrel extraháljuk, majd az éteres kivonatot kimerítően mossuk 2 n nátriumhidroxid-oldattal. Az éteres oldatot vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot vákuum alatt desztilláljuk; a p-2-brómetoxi-acetofenon 0,2 mm Hg-oszlop nyomás alatt 128° és 136° között desztillál át. Ez a termék azután megszilárdul, fagypontja 55°. 20 g fenti módon kapott terméket 10 ml etanolban oldunk és az oldatot 56 g dimetilamin 33 súly%-os etanolos oldatához adjuk. Az elegyet lassan felmelegítjük 6-0° hőmérsékletre, 6 óra hosszat ezen. a hőmérsékleten tartjuk, majd vízfürdőn 'bepárologtatjuk. A maradékhoz feleslegben levő mennyiségű 2 n sósavoldatot adunk és a kiváló oldhatatlan olajat éterrel eltávolítjuk. A savas oldatot tömény ammónia feleslegével kezeljük és az ennek hatására kivált olajszerű terméket éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot káliumkarbonáton szárítjuk, szűrjük és- bepáro»