149773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a tetraciklinantibiotikumok kénsavas észterének előállítására

"* 149.773 reakeiőhőmérsékleíen. A nagyobb reakcióképességű dioxán-kéntrioxid komplex alkalmazása esetén a reakció három óra alatt lényegileg teljesen végbemegy, míg a kevésbé reakcióképes trietilamin-kéntrioxid komplex, főként alacsonyabb hőmérsékleteken, jóval hosszabb reakcióidőt igényel. A- előn-T- i-b 20 C° é- T) C° kö-ötk hőmértt in J i ) j- 0 o i i itt az anub itiki ° IT*1 te

1 n i

1 t'a

VL a at ^KU i i i ni kei" ív >• (i e k oian

1 h( s/szabb i'° icidik lilmazasi mi nem elms ><? t i" > i L i i ni imekSi ho in ti ' il bi i i i s t Vr) mi1

i\ i/si i it pl +i in ct 1 dFini k. T

s t < mmmr i it 1 uoelcq-yhtz \ "1( 10/ i * 1 l in iem «"^uk tfr A reakc o h i h i i jl t )He"l oc i is «PHI e *be irt-"', e o Í TPVSI hm idd d adu a kívánt k ne -4 7 <- zt. T ' i n bikik ?m-s °q\ u'et sauirerv \iil » p , k+ il nin pl 5-h d ír i-et "kim 1iciirl

1

oi d^ if ilm^zun' kimcuk) i i K it ^koi vivoiiato inn\i s-e sts be ist i i Kei i "? idn inp ii i i i J le-5

f ív (l J ( i k IL ido mtit e

7V

>°eglt Uv 1 Ulkni v^obell !C-e+

IL 1 11 1 do'K( i k i V > i r le ke eiui tv voi if ' cio )b n n q' iLgb" <= alt d ih rt fc

i ip^b ! ^ íivoi i ken ti ov

id

kom 1 xk aik ün zrí <\/ ^at s i lenek a >ei' H)e]e°\bu1 o 1 ni i^p 7 %

(

nifus/ í 1 ->l i t i e íl t Ol í tt1 ben imil i d mcK nem e i 10 len •- i k v mik in ii t »gi dm a

+i k ' i ZUllk ^ Ot l 1 T> k k 'S k 1 '3 1 oh m on ml 1 r ' in ik oldos'Fit pl \ Í + i n m i v i > e'í^'i ' i K 1 i v íidvim >iai ilkalma o t il !t i 1

a n t m oki i V 'L olo i /i_i 1 ilnaza i c éten teimes etts=n *~ i ír i i •'ilstg s^vcb oldo-S; 11 V ' P 1 í k ho1 t 1 1 * i lei lit et a/t 11 ? > I I 1 | 1 11 _, 7CS SO s"\ oi 1 itban 1 n

\

t / 1 mi gboi m -> ik i l n-tii ^í 1

1 o

Í' MI t)1 ii 'inn i/ <- i „•< bol s,an

o

eU n i ht i -u miir szu in1 f i it ik i < mc1

a

i i i 1 óni -m s (

1

leszenei tóit in x

i a it ! -i aim m ° soisi-ta i ctl bo1

\

ÍV | i eil ] i mi - 'ián nyib«- i c/ lis i IOS — >i N m c u oimamilbol átkuk d^osithai ik ho i ti'i i mtbn ni síi ni x \ riciti--) sej tktli0? A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek izotélikus jellegűek; baktériumellenes aktivitásuk „in vitro" kisebb, mint az eredeti antibiotikum-vegyületé. A találmány szerinti termék „in vivo" baktériumellenes aktivitását azonban az jellemzi, hogy az aktivitás mértéke fokozatosan növekszik és végül megközelíti az eredeti antibiotikum-vegyületét, ami azzal magyarázható, hogy a szervezetben a termék hidrolízis révén fokozatosan az eredeti antibiotikum-vegyületté alakul vissza. A találmány szerinti eljárás termékeiként kapott új vegyületek hasznos baktériumellei^s szerek, az állati, ill. emberi szervezet ilyen antibiotikumok iránt érzékeny gram,'pozitív mikroorganizmusok által okozott fertőzéseinek gyógykezelése terén. \ ' ilálm'n a elinti eljíu t-eim'l i az cie-Je antib i t i um-s t 31 uh i^l il >i ú aim izisi a ciKiaiho has 110 o_s 1 ikiKíkbm alkalmazhatok Bekebe^iriPt) L^I m^ t^ pi íviilo ilt ii SÍ jl i ^,v >2,\ et ,z ti hoi-ClO/Ocl ,0kDi 11 <• k 1 iUJ

l

on 1- 1^1-l /L ' r

\! ,v i > o L lh iialasia alkalmi ib n t. <. n> ' 1 > >H ur ^ s L t ) 1) 1 1 \ 1

v "> gyogvs/tie /thlc^ elío oli t -> 1 na 7 heto c CL h i aiiifc ^ii 1 i "• k Pl ill l 1 [' 1 II l-JLtk C/=VJ c l] t Ili ill l K L 'cüvba

1 lonttV vi omxi li *( s/ eL kise b 1 1 i_, k / ü tuiv bi lo Ui +i) t+i ii U'Í tfc:!^ t b-1 v in 1 11 i ^ks H^i s 1 " 10' s ti idalel )k b -\ ónos o> L ii IV 11 •"> l l hcinm /eitoti ni kin 1 ' j] 1 ilo k S .) n k *• ^Ipr k°ll c (/1 hoii eh ; "ii 1 /fs 1 ö

v a

1

o-1 lik 1 ti1

Í, L 1 ni )tks o 1 its In > s/t >_dbetiek es ennek folv-1 t t i íbi t k i - 0

t ( i

i1r,

ak 1 Ki ' PltUll l 1 H "> Ív fill 10-1 TI ' O 0L\ O C, )t,N •> liklkct n t pl i k t > Ji ik r 1 eii limik ntnb cic 1 ! eno al D 1 i t'im s gi 1 1 ti k> i /n itnak 1 dl clod lit 1 it ) SI'S 1 ,1 111 J 1 1 !"i-U 1 1 i\ v.sztex> k ' o/l + íinevki i 11 in zialhciol kuloiii^k olsai D-gyuruben helyettesített származékul:; eloallilasáia, amelyek az eredeti anüblotikum-vegyülelekből közvetlenül nem állíthatók elő. így • pl. az 5-hidroxi-tetraciklin-kénsavészter nitrozálható a D-gyűrűben, ill. a 4-helyzetben, amikor is a megfelelő nitrozo származékhoz jutunk, amely viszont közbenső termékként használható fel az 5-hidroxi-tetraciklin amino-származékának előállítására. A D-gyűrűben helyettesi tett aminőszármazék azután diazóniuimsóvá és ennek különféle kapcsolási termékeivé alakítható, pl: fenolokkal, ill. aniiin-származékokkal való kapcsolás útján. Emellett az említett amkiocsoportot egyéb csoportokra is kicserélhetjük ismert módszerek alkalmazásával, pl. a diazónimnsón keresztül; így pl. képezhetünk ezen az úton halogén-helyettesítőt a Gattermann- vagy a Sandmeyer-reakció útján, hidroxilcsoportot savas hidrolízis útján, nitrocsoportot nátriumnitrittel való reagáltatás útján, arzonsav-csoportot a Bart-reakció útján, vagy fluor-helyettesítőt a Schiemann-reakeió segítségével. Az 5-hidroxi-tetraciklin-kénsavészter nitrozálási termékét bárra pzínű kristályos termék alakjában kapjuk, ame'yet azután dimetilformamidos oldatból lecsapva tisztíthatunk és így halványsárga szilárd termékhez jutunk, amely tömény kénsavval vörös színreakciót ad. E termék infravörös abszorpciós színképe (KBr felhasználásával) abszoirpció-maximuimokat 3390 cm-' értéknél és 1667—1575 cmk1

között mutat, az utóbbinál a csúcsérték 1592 cm-1

. A termék nátriurnhidrogén-