149773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a tetraciklinantibiotikumok kénsavas észterének előállítására
w karbonát-jidatban oldódik, híg (5%-os sósavoldatban oldhatatlan. A fentebb már említett oldószer-1 öfl&eaerrel történő papírkromatografálás során íí;-értéke 0,85. Az 5-hidroxi-tetraciklin D-gyűrűjébe különféle egyéb helyettesítőket is bevihetünk a találmány szerint előállított kéinsavészteren keresztül. így brómatomot, nitro-csoportot vagy szulfonsavcsoportot vihetünk be ebbe a gyűrűbe brómozás, nitrálás vagy szulfonálás útján. Benzol-diazóniumgyöknek a molekulába való bevitele oly módon történhet, hogy a vegyületet vizes dimetilformamidos oldatban, 3 körüli pH-értéken p-nitrobenzol-diazóniumkloriddal kapcsoljuk. A tetraciklin és a 7-klórtetraciklin kénsavésztereivel a fent leírtakhoz hasonló reakciókat végezhetünk és így a megfelelő származékokhoz juthatunk, amelyek szintén értékes közbenső termékek további hasznos tetraciklin-származékok szintézise során. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; meg kell azonban jegyezni, hogy a találmány köre egyáltalán nem korlátozódik ezekre a példákra és az eljárás számos különféle változata lehetséges még a találmány körén belül. 1. példa: A törzsszabadalom 1. példájában leírt eljárást alkalmazzuk, azzal az eltéréssel, hogy az alábbi tetraciklin piridin 3 tetraciklin piridin 3 tetraciklin SO3 4 tetraciklin dioxán 2 tetraciklin piridin 3 klórtetraciklin piridin 3 klór tetraciklin SO3 5 klórtetraciklindioxán 4 klórtetraciklinDMF 2 klórtetraciklin piridin 3 klórtetraciklin piridin 3 4. példa: Az 5-hidroxi-tetraciklin kénsavészterének nitrozálása 5,4 g (0,01 mól) 5-hidroxi-tetracikliín-kénsavésztert 50 ml aoetonban szuszpendálunk és a +5 C° hőmérsékletre lehűtött szuszpenzióhoz 10 g nátriumnitrit 50 ml vízzel készített oldatát adjuk, majd 50 ml n-sósavoldatot adunk az elegyhez. Az elegyet +5 C° hőmérsékleten tartva 20 óra hosszat keverjük. A képződött barna színű kristályos nitrozáláei :- oldószereket alkalmazzuk a reakció lefolytatására: dioxán, 1,2-dimetoxietán, dietilénglikol-din etiléter, N,N-dimetilformamid, dirnetilszulfoxid, víz, etiléndiklorid, víz és tetrahidrofurán 1 : 9 tf.e arányú elegye, víz és dioxán 1 :19 tf.-arányú ele~ y gye, víz és tetrahidrofurán 1 :1 tf.-arányú elegye. Ily módon eljárva is a törzsszabadalom 1. példája szerintivel azonos termékhez jutunk. 2. példa: 0,16 g (1 millimól) piridin-kéntrioxid komplexet 0,444 g (1 millimól) tetraciklin 25 ml tetrahidrofuránnal készített oldatához adunk, majd az így kapott szuszpenziót 16 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten. Szűrés útján kapjuk a nyers tetraciklin-kónsavésztert. Hasonló módon alakíthatjuk át kénsav észterré az 5-hidroxi-tetraciklint, valamint a 7-klórtetraciklint is. 3. példa: A 2. példa szerinti módon eljárva, a tetracikiint, ill. a 7-klórtetraciklint az alábbi táblázatban megadott körülmények között alakítjuk át kénsavészterré: CS3 ; -0 O ni >—< O ü DEG 16 20 DEG 16 100 THF l'O 25 dioxán 15 70 víz-THF 1 : 9 tf. 16 20 THF 16 20 THF 10 25 dioxán 15 70 THF 10 20 THF 20 0 víz-THF 1:9 tf. 16 20 terméket szűrés útján elkülönítjük. A termék további tisztítása oly módon történik, hogy dimetílformamidos oldatból 1—5 tf. víz hozzáadása útján kicsapjuk a terméket. Az így kapott halványsárga szilárd termék tömény kénsavval vörös színreakciót ad. Infravörös abszorpciós színképe i (KBr felhasználásával) abszorpció-maximumokat t 3390 cm-1 értéknél és 1667—1575 cm~l között , mutat, az utóbbinál a csúcsérték 1592 cm-1 . A termék nátriumhidrogénkarbonát-oldatban oldó-i dik, híg (5%-os) sósavoldatban oldhatatlan. A fentebb már említett oldószer-rendszerrel történő i papírkromatografálás során R/-értéke 0,85. b-v g .. £ 5 ft ^ a 2 g o b 4,1 ^ ä •CB
