149773. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a tetraciklinantibiotikumok kénsavas észterének előállítására
2 149.773 E képletben X hidrogénatomot vagy klóratomot, Y pedig hidrogénatomot vagy hidroxilgyököt jelent, mimellett X és Y közül legalább az egyik minden esetben hidrogénatom. Ezeknek az értékes új vegyületeknek az előállítása a találmány értelmében oly módon történik, hogy tetraciklint, 5-hidroxitetraciklint ill. 7-klórtetraeiklint valamely szulfonálőszerrei kezelünk, amikor is a kénsavészter a 12-helyzetben képződik, a 6,12-hemiketál-szerkezet egyidejű kialakulása 'mellett. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kivitele oly módon történik, hogy a megfelelő antibiotikumot valamely, a reakció szempontjából közömbös oldószerben az N.N-dimetilanilin, dioxán, piridin, N.N-dimetilformamid vagy trietilamin kéntrioxiddal képezett komplexvegyületével, vagy magával a kéntrioxiddal reagáltatjuk. Bár a piridim-kéntrioxid komplexei" va2" n felsorolt ^gyéb 1 oi xp\ i Lb mc vd t ko szku íme u sa i i bui is alka m i/n + u1 i 1 In c k u i e lc\ o kenti o^ 1 mt ii ^ ti i mt\ i... 1—i m ilos felééit »1 dil v 1 \ ibi it t ILO iik In i i i r L l cii ii1 p 1 i koi ípkx n __^ lb n m-s n" inci Halni'"» is eseten r-mi k ^u .bb < i \ e 1 mml b 1 molo Ulf t 1 1 7 lí I i US ík n* al' Jnr 1 i it b ui * o ú t -i e/f íj i il z leg t t ii kor nie c icl A Az k t t TU \ 7 * p i 1" r ^el ír ni \ » ul I ki L i'dn * j- n 1 1 111 1 komnle\ lel id s ien 1 i 1 O 1 l o o 11 ii un NN-um tilm * i i N n r il i í i 1 einin A al m r s i i p i a zr ">. 1 ]*=> 3 il azoibm a ie I "« kni" s g a soiieilic ke,aoj + nto í it lf ' k nik Q1 l az elo3 i i* is f k °1 1 r \ Ü _e í 1 min kepe^etl 1 e i a c 7f e í .,_ r 7 npiit b mt__il1apith to elomo fTM nipi d e ez u bbi son ar\ ] t V kuct ui , nd i NI\i dm íl foimamid duu m N dim íl n í t hlu i A f ni oh h <_tt c-Hoi D ( ii 5 kimple tken ki\ul mi ^ >_ i N ( \ ° t iciei baz s k^nb r i 1 k upli x t f lhis? T lhi+ i k sziüio íalo zeiken ti1 ah u P I e1 |ai bin I\en o\ abbi aV li í i o i m Ír (J ki_nt í ko\ tkezo S/P \L U i r b / >k km tnoxid-kcmplexe t emh+hetjuk t s-hl amin tripropilamin, tributilamin, diimetilciklohexilamin, dimetilbenzilamin, 1-metilpiperídlin, 4-nietilmorfolin, 4-etilmorfolin, alfa-pikolin, béta-pikolin, pentametilguanidín, peiiíaetilguanidin és izokkiolin. A talámány szerinti eljárásban szulíonálószerként alkalmazásra kerülő kéntrioxid-komplexek előállítása „in situ" is történhet. Az eljárás egyik változata esetében a kéntrioxidot a felhasználásra kerülő antbiotikum-vegyület, mint pl. 5-hidroxitetraciklin és a kéntrioxiddal komplexet képező szerves bázis, mint pl, piridin, dioxán, N,N-dimetilanilin vagy N.N-dimetilformamid megfelelő oldószerrel készített oldatához adjuk. A kéntrioxid és a vele komplexet képező szerves bázis közötti mólarány ilyenkor legalább 1 : 1 legyen. A dioxán esetében a kéntrioxiddal képezett komplex 1 mól dioxánra számítva 1 vagy 2 mól kéntrioxidot tartalmazhat. A valóságban iegtöbbnyire a moiiio-és di-komplex elegye van jelen. Ez abban az esetben is így van, ha a kéntrioxid-komplexeí előzetesen állítjuk elő, minthogy a komplexet ilyen esetekben sem szükséges tiszta állapotban elkülöníteni, A találmány szerinti eljárás egy további változata esetében oly módon is eljárhatunk, hogy a szervas tercier bázis kéntrioxiddal képezett komplexét a szerves tercier bázisnak, pl. piridinnek kéntrioxid-forrásként alkalmazott klórszulfonsavval való reagáítatása útján állítjuk „in situ" elő, a bázist és a klórezulfonsavat 2:1 mólarányban alkalmazva. A találmány szerinti eljárás lefolytatására alkalmas oldószerek példáiként a következőket említhetjük' víz etiléndiklorid vízzel kiérhető oldosz.eiek mint pl teüah cuofuian dioxán, N,N- Iimt M í n in 1 d n etils^u foxid 1 2-dimetoxi<. i_ü i o - t'et Ezeket az oldó-I u íncnti- *1 pofbn \a^ M zel kever-i v ni' *]ik u "ítni oldozz it egyfázisú i k í IISZL b * ) ni T erd(-kc ben általában 'vnkoi ilkalmo.7u i' amik u a kund dó anyagul ^a o eh c e lm ni r mt bi > in ot bázisos 1 ú ihni//ul L \ i*b / okból vizet v \i'/"l k e °<i zci\ 1 k eiből és víz-1 1 t k )1\ ui i üm zi i 1 ha létráin tm i i int í ühn i i icl ( )it, pl. hid>1 u a a lm / ik 1 nndiúi n\ igként. i u i_-s.lt IFI oi t i k t :-gű a reki kii1 ti + isa n i1]ib Ki —50 C° és 1 b 1 I) r -v) i nas *et Ut alkalmaz-i i i 1 kin\ ) i r 3 i ko "M) -70 C° hőmér-SM! le i lolgozm niirai v oh n i homérsékletti i iu,n n i p tei ntlfcsi hangáddal kap\a um 1 1 t Mi i ib^s őmérsékle-i l hm i l °e i^ : azonban i ii n i mi t k n e^ Kiben ha légköri i \ ni i r1 )]_, /Till a kentno vid-Komplexek n u 1 idanii sak e z eges bomlási a Ha a ken's n.implex k^t n ii i iHitiuk elő, külö-i j t- o" \lois H )is \ o ol nnidn reakciója i-ii o uk miUckiL Jsc o ell i ikse céljából 1 lb aO C e kb 4 10 C° közötti hő-i kl(*pici Hn'ocii Hí i/o^bn i kéntrioxid-ni| lex in suu k pzid se mai t jessé vált, a reakciohomei sckletet — amennviKn ez kívána-1 - iki 100 C lg s Fmelhrtiuk A reakció egyébként zárt csőben, mint pl. Carius-féle esőben is lefolytatható. Ez az eljárásmód olyan eseteikben előnyös, amikor a fent megadott hőmérséklettartomány felső határa közelében dolgozunk, minthogy ilyenkor zárt rendszerben a kéntrioxid-komplex bomlása jóval kisebb mértékű; előnyös továbbá a lezárt csőben való dolgozás olyankor is, amikor kéntrioxidot alkalmazunk szulfonálószerként. Nem döntő jelentőségű tényező a «reakció időtartama sem. A lényegileg teljes reakció-lefolyáshoz szükséges időtartam természetesen a reakcióhőmérséklettől és az alkalmazott kéntrioxidkomplextől függően változik. Magasabb reakcióhőmérsékletek alkalmazása esetén általában rövidebb reakcióidők szükségesek, mint alacsonyabb
