149754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1. 4-benzodiazepin-származékok előállítására

10 149.754 ban eltávolítjuk és a maradékot ÍOO ml benzol és 100 ml víz között eloszlatjuk. A benzolos oldatot 80 ml -,n nätri'unvhidroxiddal extraháljuk és a lúgos kivonatot hígított sósavval semlegesítjük. A csapadékot leszűrjük, szárítjuk, kloroformban feloldjuk és az oldhatatlan anyagról leszűrjük;- A kloroformos oldatot vákuumban besűrítjük és a maradékot éterrel kristályosítjuk, amikor is kristályos 7-«itro-5~fenil--3B>l,4~be,nzodiazepin-2{lIí)-on képződik. 22. példa: 6,5 g (26,6 mmol) 2-lmetilamino-5-klórbenzofenon és 10 g (71,4 mmol) glicin-etilészter-hidroklorid 70 ml piridinnel készült oldatát visszafolyatás közben melegítjük. Kezdetben kevés piridint (10 ml) ledesztillálunk és a visszafoiyatás közben történő melegítést 16 óra hosszat folytatjuk. Ezután, miközben a térfogatot friss oldószer adagolásával állandóan tartjuk, 6 óra leforgása alatt 60 ml piridint ledesztilláunk, A piridint ezután, vákuumban eltávolítjuk és a maradékot 100 ml víz és 100 ml éter között eloszlatjuk. Az éteres réteget vízzel mossuk, majd szárítjuk és derítőszénnel kezeljük. A keletkező sárga oldatot vákuumban besűrítjük. Olaj képződik, melyből metanolos kristályosítással kevés kiindulási terméket kapunk. Az anyalúgot vákuumban olajjá sűrítjük és éterben kristályosítjuk. 7-klőr-l-.met.ill-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2-{lH)-ont kapunk, olvadáspont 123—124°. A második kitermelés 121—123°-on olvadó anyagot ad. A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 231,5 g (1 mol) 2-amino-5-k!őrbenzofenon és 231,5 g (1,2 mol) p-tolikszulfonilklorid 1 liter piridinnel készült oldatát IV2 óra hosszat viaszafolyatás köziben melegítjük. Ezután 5 ml piridint ledesztillámnk, a maradékot vízbe öntjük és a reakciótermék megszilárdulásáig keverjük. A szilárd, terméket leszűrjük és 600 ml forró benzolban oldjuk; 150 ml 40%-os nátriumhidroxid oldat óvatos hozzáadásával nátriumsóvá alakítjuk. A keverést és visszafoiyatás közbeni melegítést 1 óra hosszat folytatjuk, .miközben a nátriumsó szilárd tömeg alakjában, válik le, mely további keveréssel krémszínű péppé alakul. A szuszpenziót 25°-ra hűtjük, leszűrjük, ötször 200—200 ml forró benzollal, majd háromszor 200—200 ml vízzel mossuk. A 2-(p-tolil-szulfonamido)~5-klórbenzofenon nátriumsóját vákuumban 80°-on megszárítjuk, amikor is 348,5 g krémszínű por képződik. Dimetilformamid és kloroform elegyében való átkristályosíts után 298—299°-on olvadó sárgás tűket alkot. A fent leírt nátriumsó egy részét forró 0,2 n «átriumhidroxidban oldjuk. Az oldatot hűtjük, leszűrjük és hígított eósavval megsavanyítjuk. A csapadékot megszilárdulás után leszűrjük, vízzel mossuk, etanolban átkristályosítjuk. Csaknem kvantitatív kitermeléssel 2-fp-tolílszulfonamido)-5-klórbenzofenon tűk képződnek, olvadáspont 120—121°. 15,5 g (0,0413 mol) 2-(p-tolilszulfonamido)-5-klórbeäTzofenori 200 ml toluollal 'készített oldatát 50 ml toluol ledesztiliáiásával szárítjuk. Az oldatot 65°-ra hűtjük és 11,5 ml oly oldatot adunk hozzá, mely 100 ml metanolban oldva 10 g nátriumot tartalmaz. A halványsárga oldatból a krémszínű nátriumsó gyorsan kiválik. A metanolt ledesztilláljuk és a reakcióterméket IV2 óra hosszat visszafoiyatás közben, melegítjük a nátriumsó teljes leválasztása céljából. A visszafoiyatás közben történő főzési periódus végén kb. 10 ml toluolt lede'sztillálunk, hogy a visszamaradó metanolnyomokat eltüntessük. A reakcióelegyhez 4,6 ml (0,066 mol) dimetilszulfátot adunk és a keverést és a visszafoiyatás közbeni melegítést 1 óra és 20 percig folytatjuk. A dímetilszulfát feleslegét 100 ml 3 n nátriumhid-roxiddal IV2 óra hosszat történő főzéssel roncsoljuk el. Az elegyet lehűtjük és a szerves réteget elkülönítjük, vízzel mossuk és vákuumban besűrítjük. A maradékot benzol-petrcléter elegyében kristályosítjuk. 2-{N-metil-p-to!ilsziúío,namido)-5-klór-benzofenon színtelen tűk alakjában képződik, olvadáspont 150°. Etanolos kristályosítás után a termék olvadáspontja 151—152°. 200 rnl 70%-os .kénsavat I05°-ra melegítünk, 10 g 2-(N-metil-p-tolilszulfonaimido)-5-klórbenziO-feno.nt adunk hozzá. A melegítést folytatjuk és az elegyet addig keverjük, amíg átlátszó oldatot nem kapunk. Ez mintegy 8 percet vesz igénybe, a melegítést 145°-on hagyjuk abba. Az átlátszó oldatot 1 liter aprított jégre öntjük és vízzel hígítjuk. A sárga reakcióterméket leszűrjük, vízzel alaposan mossuk és megszárítjuk. Metanolban való átkristályosítás után a 2-metilamino-5-klórbenzofenont sárga prizmák (olvadáspont 93—94°) vagy tűk (olvadáspont 95—96°) alakjában kapjuk. A fent leírtakhoz hasonló módon állíthatjuk elő az alábbi vegyületeket: l-ttíetil-7-klór-5-(2~klórfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on; olvadáspont 135—138°. l-metil-7-klór-5-(o-tolil)-3H-l,4-beinzodiazepin-2{lH)-on; olvadáspont 137—139°. l-metil-5-feníl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on; fehér prizmák; olvadáspont 153,5—155,5°. 1 «meíil-7-n itro-5-f enil-3H-l ,4-benzodiazepin-2--(IH)-on; tűk; olvadáspont 156—157°. l-benzil-7-klór-5-feinil-3H-l,4-ben zodiazepin-2--(lH)-on; olvadáspont 174—175°. 7-kl őr-l-etil-5-f enil-3H-l ,4-benzodiazepin-2(lH)on; színtelen prizmák; olvadáspont 127—128°. 7-klór-5-(2-metoxifeinil)-l-metil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont; olvadáspont 161—162°. 7-klór-l-metil-5-(2-fluorfenil))-3H-l,4-ibe:nzodiazepin-2-on; kristályosodásra nem bírható olaj. 7-foróm-l-metil-5-{2-íluorfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2-on; színtelen tűk; olvadáspont 132—132,5°. 23. példa: 11,6 g 2-amino-4-klór-benzofenon és 10,5 g glicin-etilészter-hidroklorid 25 ml piridinnel készült oldatát keverés közben 2 óra hosszat visszafoiyatás közben melegítjük. 25 ml piridinben oldott újabb 4,0 g glicin-etílészter-hidrokloridot adunk hozzá és 25 ml oldószert ledesztillálunk. A képződő sötét reakciókeveréket további 2 óra hosszat visszafoiyatás közben melegítjük, majd vízzel hígítjuk. Benzolos extrahálás, majd háromszori vizes mosás után 211—213°-ön olvadó szilárd ter-