149754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1. 4-benzodiazepin-származékok előállítására

149.754 9 elegy ekkor indantrénsárga papírral kék színeződást acl, ami ditionit-feleslegre utal. Ezután cseppenként . 20 ml dimetilszulíátot adunk hozzá, miközben a hőmérséklet 47°-ra emelkedik. Ekkor a nií u a is nele c/odött. amit ólomacetáttal való í tgvti íeak o mutat. * it iKci \<-t 100 ml "vízzel hígítjuk, 2 óra p / k ul ás az olajos tioétert három it ktb i '0

,-'>0 ml benzollal extraháljuk. A benzoins t )/\sí megszárítjuk és vákuumban betriüiuk J c íeak'ciótermék, a 2-amino-5-klór' me<"ilmtT'k rptobenzofenon képződik. Ugyanezt ^ ifimekit a alábbi eljárással is előállíthatjuk: 2-aminobenzofenont acetonban oldunk, hozzáadunk izopropanolos telített sósavoldatot, amíg kongóvörössel savanyú reakciót mutat. A kiváló 2-amino-benzofenoin-hidrokloridot leszűrjük, hideg acetonnal mossuk* és szárazra szívatjuk. 7 g (0,024 mol) 2-amino-benzofenon-hidrokloridot 80 mkJíénmonokloridhoz adunk. 1 g alumíniumklorid és 10 ml jégecet hozzáadása után a reakcióelegyet 3 óra hosszat 60—80°-on keverjük. Az oldatot ezután 200 ml toluollal 4 óra hosszat keverjük és a tiaza/tiolium-vegyületet leszűrjük. toluollal, széntetrakloriddal mossuk, végül szárazra szívatjuk. Ezt a terméket 100 g aprított jéghez adjuk, 1 liter vízzel hígítjuk és a keletkező szuszpenziót 2 órán át keverjük. A terméket ezután leszűrjük és 42=

-on egy 50 mi vízből, 50" ml alkoholból, 50 ml 40%-os NaOH-ból és 10 g nátriumditionitbói álló elegyhez adjuk! Az elegy ekkor indantrémkék papírral kék színeződést ad, ami ditionit-fölösleg jelentére utal. Ezután cseppenként 10 ml dimetilszulíátot adunk hozzá, miközben a hőmérséklet 54°-ra emelkedik. Ekkor az ólomacetát reakció negatív, ami a metilálás befejeződésére utal. A reakcióelegyet 200 ml vízzel hígítjuk, fél óra hosszat keverjük és az olajos tioétert háromszor 150—150 ml benzollal extraháljuk. A benzolos fázist megszárítjuk, vákuumban való besűrítés után ugyanaz az olajos reakciótermék képződ ik. 20. példa: 15,5 g (0,067 mol) 2-amino-4'klórbenzofenont, 35 ml piridint és 15 g (0.1 mol) glicin-etilészterhidrokloridot 115—120°-on lassan desztillálunk, miközben a piridint cseppenként pótoljuk, hogy a térfogat változatlan maradjon. 5 óra elteltével a reakcióterméket vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot gőzfürdőn 50 ml benzollal és 50 ml vízzel melegítjük. Ezután a kivonatot dekantáljuk és a maradékot 50 ml benzollal és 50 ml vízzel újra extraháljuk. Az oldhatatlan barna csapadékot leszűrjük és szárazra szívatjuk. A száraz terméket, 5-(p-klórf enn)-3H-l ,4-benzodiazepin-2{lH)-ont kétszer etanolban átkristályosítjuk. Fehér lemezkéket kapunk, olvadáspont 262—263°. 33 g (0,12 mol) 5-(p-klórfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont 158 ml konc. kénsavban, fél óra hosszat tartó keveréssel feloldunk. Az oldatot 0°-ra lehűtjük és —5—0°-on cseppeníként 6,1 ml 90%-os füstölgő salétromsavat (fs. 1,50) és 7,3 ml konc. kénsavat adunik hozzá. Hidegben további 2 óra hosszat keverjük a reakcióelelegyet, majd 0°-on, cseppenként 750 g aprított jéghez adjuk. A szuszpenziót semlegesítjük, 0°-An 390 mi ammóniumhidroxid cseppenként való hozzáadásával; A nyers sárga terméket leszűrjük, 1 liter jeges vízzel mossuk és éjszakán át szárazra szívatjuk. A nyert terméket úgy tisztítjuk, hogy 2 óra hosszat 500 ml etanoUal, 500 ml motilénkloriddal, 35 g derítő szénnel és 15 g a szűrést elősegítő szerre! visszaíolyatás közben melegítjük. Szűrés után a halványsárga szűrletet vákuumban, keverés közben mintegy 500 ml-re sűrítjük be, A koncenlrálumot jégben lehűtjük, amikor is a tiszta 7-nitro-5-(p-kiórfenil)- 311-1,4 -benzodiazepin-2'(lK)on feliéi1

'emezkékben válik ki, olvadáspont 253—254°. A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 137 g (1 mol) antranilsavat 250 ml dimetiiformamidban oldunk. Az oldatot 0°-ra hűtjük és cseppenként 85 ml (155 g = 1,3 mol) tionilikloriclot adunk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 40° alatt tartjuk. A reakcióelegy szobahőmérsékletre való lehűlése után 750 ml acetont adunk hozzá. Ezután 0°-ra hűtjük. A kiváló fehér 2-dimetilformamidi.no~a:ntraniisav-hidrokloridot leszűrjük, 300 ml hideg, acetonnal mossuk és szárazra szívatjuk, olvadáspont 215—217°. 58 g (0.25 mol) 2-dimeti:

lformamidino~antranilsa\r

-hidroklorid 750 ml klórbenzollal készült ke- . vert szuszpenziójához részletekben 60 g foszforpentakloridot adunk. Az elegyet gőzfürdőn 2 óra hosszat melegítjük és jégben 10°-ra lehűtjük. Négy részletben 135 g aluniíniumkloridot adunk hozzá, miközben a reakcióelegy hőmérsékletét 10° alatt tartjuk. Az alumíniumklorid hozzáadásának befejezése után az elegyet gőzfürdőn 3 óra hosszat 95°-on melegítjük. A reakcióelegyet jégben lehűtjük és részletekben 400 g aprított jeget adunk hozzá, miközben •> a hőmérsékletét 40° alatt tartjuk. Ezután cseppenként 500 ml 40%-os nátriumhidroxidot adunk hozzá, a reakciótermék hőmérsékletét ugyancsak 40° alatt tartjuk. A pH ekkor kb. 11. Ezután 4 óra hosszat gőrfördőn melegítünk, majd az elegyet 40°-ra hűtjük. Az elegyet választótölosérbe visszük és a klórbenzolos fázist elkülönítjük. A vizes fázist háromszor 100—100 ml klórbenzollal extraháljuk és az egyesített klórbenzolos fázisokat vákuumban, gőzfürdőn besűrítjük, amikor is olajos maradék képződik. Az olajat visszaíolyatás közben 150 ml etanoUal, 75 ml 'vízzel és 75 ml 10%-os nátriumhidroxiddal 24 óra hosszat melegítjük. Az oldószereket légköri nyomáson ledesztilláljuk, az elegyet lehűtjük és keverés közben, cseppenként 500 ml vizet adunk hozzá. Éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk, majd a szilárd sárga 2-amino~4'-klórbenzofenont leszűrjük, szárazra szívatjuk, vákuumban szobahőmérsékleten nátriumhidroxidon szárítjuk, majd 200 ml forró etanolban sárga tűk alakjában kristályosítjuk, olvadáspont 98—99°. 21. példa: 2,42 g (10 mmol) 2-amino-5-nitrobenzofe;non és 4,2 g (30 mmol) glicin-etilészter-hddroklorid 75 ml piridinnel készült oldatát 16 óra hosszat visszaíolyatás közben melegítjük. A piridint vákikum-