149754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1. 4-benzodiazepin-származékok előállítására

8 149.754 adagokkal extraháljuk. A benzolos fázist megszárítjuk és vákuumban besűrítjük. Ily módon nyers, olajos 2-amÍ!no-5-butil:merkapto-benzofenont kapunk. 17. példa: 33 g (0,12 mol) 2-amino-4-hidroxietilmer.kaptobenzofenont 35 g {0,25 mol) gli cin-etilészterhidrokloridnak 75 nil piridinnel készült oldatával 117°-on, 6 óra hosszat melegítjük, miközben a piridin egy részét lassan ledesztilláljuk és pótoljuk, hogy a térfogat változatlan maradjon. Az elegyet vákuumban besűrítjük és a maradékot benzol é> • víz között eloszlatjuk. A benzoics fázist szárazra pároljuk és a maradékot acetonban felvesszük. Az acetonoe oldatot egy 1,9X40,6 em nagyságú AI2O3 oszlopon átfolyatjuk. Három 50 ml-es frakciót gyűjtünk össze. A középső frakciót vákuumban besűrítjük, így nyers 7-hidroxietilmerkapto-5-fenil-3H-l,4-<benzodiazepin-2(lH)-ont kapunk. A nyers terméket benzolban való oldás, után izopropanolos sósavval kezeljük. Az így kapott 7-hidroxietilmerkapto-5-fenil-3H-1,4-benzodíazepin-2(l H)-on-hidrokloridot izopropanol-etanolban kristályosítjuk. A tiszta termék sárga prizmákat képez, olvadáspont 252—253° (bomlás köziben). A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk el 6: 32.5 g (0,13 mol) 2-amino-5-tiociano-benzofenont 200 ml etanolban szuszpendálunk. Az elegyet gőzfürdőn 50°-ra melegítjük és részletekben, váltakozva összesen 50 g nátriumditionitot és 245 ml 10%-os NaOH-ot adunk hozzá. A reakcióelegy hőmérsékletét 80°-ra emeljük. Ekkor az elegy indantrénsárga papírral kék színeződést mutat, ami fölös Na^SaC^ jelenlétére mutat. 40°-ra való lehűtés után 15 ml (23 g = 0,18 mol) etilénbrómhidrid 30 ml alkohollal készült oldatát cseppenként hozzáadjuk. Az elegyet szobahőmérsékleten 1 óra hosszat keverjük, amíg ólomacetáttal negatív. reakció szabad merkaptán távollétére nem utal. Az alkoholt ledesztilláljuk, a vizes fázist 500 ml vízzel hígítjuk és az olajos terméket négyszer 3W—300 ml benzollal extraháljuk. A benzolos fázist megszárítjuk és az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A maradék nyers 2-amino-4-hidroxietil,merkapto-benzofenon. 18. példa: 16 g (0,058 mol) 2-arnino-5^metilszulfonil-benzo~ fenont 30 ml piridinnel és 12,5 g (0,089 mol) glicin-etilészter-hidrokloriddal 121—128°-on 4V2 óra hosszat melegítünk. A piridint lassan ledesztilláljuk és friss piridinnel pótoljuk, hogy a térfogat változatlan maradjon. A desztillátum 110 ml-ét összegyűjtjük. A reakcióelegyet ezután vákuumban sziruppá sűrítjük és 100 ml benzol és 100 ml víz keverékével 70°-on fél óra hosszat keverjük. Az elegyet ezután lehűtjük és a kicsapódott- terméket leszűrjük. A tiszta 7-metilszulfoinil-5-fenil-3H-l,4--benzodiazepin-2(lH)-on sárga tűket képez (acetonban és Skellysolve B-foen való kristályosítás után), olvadáspont 256—258°. A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 50 ml benzüilkloridhoz részietekben, T20°-on 42 g (0,2 mol) p-metilszulfonil-anilin-ihidrokloridot adunk. A reakcióelegyet ezután 170°-ra melegítjük és 35 g vízmentes cinkikloridot adunk hozzá. A melegítést 210—220°-on 2V2 óra hosszat folytatjuk. 160°-ra való hűtés után cseppenként 10 ml konc. sósavnak 55 ml vízzel készült oldatát adjuk hozzá és az elegyet 5 percig visszafolyatás köziben melegítjük. A reakcióelegyet jég hozzáadásával 10°-ra hűtjük és némi vizet adunk még hozzá. A csapadékot leszűrjük és 1 óra hosszat 200 ml víz, és 30 ml 40%-os NaOH elegyével keverjük. A csapadékot leszűrjük, vízzel mossuk és 4 ml konc. sósavat tartalmazó 500 ml vízben szuszpendáljuk. Az elegyet 5 percig visszafolyatás közben melegítjük és fél óra hosszat 5°-ra hűtjük. A csapadékot leszűrjük, jeges vízzel savmentesre mossuk és szárazra szívatjuk. Ezt a terméket 125 ml konc. sósav és 250 ml jégecet elegyével 19 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 200 ml víz és 400 ml benzol közlött eloszlatjuk. A benzolos fázist híg savval, majd híg alkálival és végül vízzel mossuk. A terméket úgy kapjuk meg, hogy a benzolos réteget szárazra pároljuk és a maradékot etanolban kristályosítjuk. A tiszta termék, 2-amino-5-metilszulfonil-benzofenon sárga tűkben kristályosodik benzol és Skellysolve B elegyében, olvadáspont 159—161°. 19. példa: 38 g (0,14 mol) 2-amino-5-klór~3-rnGtilmerkaptobenzofenon és 40 g (0,28 mol) , glicin-etilészterhidroklo-rid 75 ml piridinnel készült oldatát 121°on melegítjük, 'miközben a piridint lassan ledesztilláljuk és pótoljuk, hogy a térfogat változatlan maradjon. 5 óra elteltével a reakcióelegyet 80°-ra lehűtjük és a fent leírt módon 15 g glicin-etilésztert adunk hozzá. A 'melegítést 3 órán át folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk és a maradékot 100 ml víz és 100 ml benzol között eloszlatjuk. A kiváló zöldes anyagot leszűrjük és megszárítjuk. A termék 7-iklór-g-metilmerkapto-'S-fenil-SH-l^-íbenzodiazepin-2(lH)-on, acetonitril-etanolbain sárga tűk alakjában kristályosodik, olvadáspont 189—191°. A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 46 g (0,2 mol) 2-ami,no-5-klórbenzof enont 120 ml. kénmonokloridhoz adunk. A reakcióelegyet 2 óra hosszat 60—65°-on melegítjük. 200 ml toluol hozzáadása és l1

/'? óra hosszat tartó keverés után az elegyet zsugorított üvegszűrőn megszűrjük. A csapadékot leszűrjük, toluollal és széntetrakloriddal mossuk és szárazra szívatjuk. Az így kapott 4-benzoil-6-klór-2,3,l-benzotiazatioliumklo'ridot 100 g jéghez adjuk. Ezután 1 liter vizet adunk, hozzá és a szuszpenziót 2 óra hosszat keverjük. A terméket leszűrjük és 40°-on egy 100 ml etanolból, 100 ml vízből, 100 ml 40%-os NaOH-ból és 6 g nátriumditionitból álló elegyhez adjuk. A reakció-