149754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1. 4-benzodiazepin-származékok előállítására
149.754 7 lehűtjük és négy részletben 290 g vízmentes AlCls-ot adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 40° alatt tartjuk. Az elegyet ezután gőzfürdőn 6 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Szobahőmérsékletre való lehűtés után 100 g-os részletekben 800 g aprított jeget adunk hozzá, miközben a hőmérsékletet 50° alatt tartjuk. Az elegyet ezután 60°-ra melegítjük és ismét szobahőmérsékletre hűtjük. Ezután kb. 11O0 ml 40%-os NaOH-ot adunk hozzá cseppenként pH 11-ig, miközben a hőmérsékletet 50° alatt tartjuk. Az egész aJkalimennyiség hozzáadása után az elegyet gőzfürdőn 5 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A benzoics réteget elválasztjuk és a vizes fázist három 250 ml .-'CS' .cl1 dag benzollal extraháljuk. Az egyesített benzoics oldatokat vákuumban besűrítjük és az olajos maradékot 20 óra hosszat 150 ml 40%-os NaOH, 150 mi víz és 300 ml alkohol elegyóvel visszafolyatás közben melegítjük. Az alikoholt légköri nyomáson ledesztilláljuk és a vizes -maradékot szobahőmérsékletre hűtjük. 1000 ml vizet adunk hozzá cseppenként, amikor 2-aiminobenzofenon csapódik ki. A sárga terméket leszűrjük, hideg vízzel mossuk, szárazra szívatjuk, olvadáspont 103—105°. 30 g (0,15 mol)- 2-aminobenzofenon.t és 40 g nátriumtiocianátot 100 nil metanolban szuszpendálunk. 0°-ra való hűtés után cseppenként 35 ml hideg (nátriumbromiddal telített) metanolban oldott 9.5 ml hideg bróeioldatot (28,5 g =•- 0,36 mol) adunk hozzá. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet hidegben további • fél óra hosszat keverjük és 1 liter hideg vízbe öntjük. 110 ml 20%-os Na2CO:>-tal való semlegesítés után a kapott 2-amino-5-tiocianobenzofe!nont leszűrjük és hígított etanolban átkristályosítjuk. A sárga lemezkék olvadáspontja 83—84°. 39 g (0,15 mol) 2-aimino-5-tiociano-benzofenomt 200 ml etanolban szuszpendálunk. Az elegyet gőzfürdőn 50°-ra ! melegítjük és részletekben, váltakozva összesen '55 g nátriumditionitot és 250 ml 10%-as NaOH-t adunk hozzá. A hőménsékletet 80°-ra emeljük. Ekkor a reakcióelegy indantrénsárga papírral kék színeződést ad, ami fölös Na2 S204 jelenlétére mutat. 40°-ra való lehűtés után cseppenként 20 ml (27 g = 0,22 mol) dimetilszulfátot adunk hozzá. Ekkor a negatív reakció ólomacetáttal szabad merkaptán távollétére mutat. 1 óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük, majd az etanolt ledesztilláljuk. A vizes fázist 700 ml vízzel hígítjuk és az olajos tioétert négy részletben 300—300 ml benzollal extraháljuk. A benzolos réteget megszárítjuk és az oldószert vákuumdesztillációval eltávolítjuk. A nyers 2-amino-5-metilimerkaptobenzofenon nehéz olaj alakjában marad vissza. 15. példa: 20 g (0,078 mol) 2-amino~5-etil-nierkapto-benzofenon és 20 g glicin-etilészter-hidroklorid 75 ml piridinnel készült oldatát 114°-on 51 /2 óra hosszat melegítjük, miközben a piridin egy részét ledesztilláljuk és friss piridinnel pótoljuk. A reakcióelegy et ezután vákuumban besűrítjük és a visszamaradó olajat 200 ml benzol -és 200 ml víz között eloszlatjuk. A benzolos fázist besűrítjük, a maradékot 200 ml acetanban feloldjuk. Az így kapott 7-etilmerkapto-5-fenil-3H-l,4-be.nzodiazepin-2(lH)-o.nt hidrokioridja alakjában 15 ml 20%-os HCi-es izopropanol hozzáadásával választjuk le. A tiszta 7-etilmerkapto-5-fenil-3H-l,4-benzodiaze,pin-2{lH)-on-hidroklorid aceíoniíril-etanolbaa sárga tűk alakjában kristályosodik, olvadáspont 273°. A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 21 g (0,082 mol) 2-amino-5-tiociano-beinzofenont 150 ml etanolhoz adunk. Az elegyet gőzfürdőn 50°-ra melegítjük és váltakozva összesen 40 g nátriumditionitot és 2-10 nil 1'0%-os NaOH-ot adunk hozzá, részletekben. A hőmérsékletnek 80°-ra való emelésével a reakcióelegy indantrénsárga papírral kék színeződést ad. anu fölös Na2£20 i jelenlétére mutat. Ezután cseppenként 13 ml (19 g =••- 0,125 mol) etilbromid 25 ml etanollal készült oldatát adjuk hozza. Az elegyet 55°-ra melegítjük, amikor is ólomacetáttal negatív reakció szabad merkaptán távollétére mutat. Egy óra hosszal tartó keverés és 300 ml vízzel való oldás után a reakcióelegyet három részletben 200—200 ml benzollal extraháljuk. A benzolos fázist megszárítjuk és az oldószert vákuumban elpárologtatjuk. 2-amino~5-etií~ merkapto-benzofenoiit kapunk olajos termékként. 10. példa: 23 g (0,081 mol) 2-amino-5-butilmerkapto~benzo-fenont és 25 g (0,10 mol) glicin-etilészter-hidroklorid 75 ml piridinnel készült oldatát 118°~on 3 óra hosszat 'melegítünk. További 10 g glicinésztert adunk hozzá és a melegítést 6 óra hosszat folytatjuk, miközben a piridin egy részét ledesztilláljuk és szükség szerint pótoljuk. A melegítési periódus végén a reakcióelegyet vákuumban szárazra sűrítjük és a maradékot benzol és víz között eloszlatjuk. A benzolos fázist szárazra pároljuk. Nyers 7-butilmerkapto-5-f enil-3H-l .4--benzodiazepiin-2(lH)-ont kapunk. Ezt a nyers maradékot kb. 200 ml forró acetonban oldjuk. 20%-os izopropanolos sósav hozzáadása után 7-butümerkapto-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin~2(lIi)-on-hidrokloridot kapunk. A tiszta terméket acetonitril és etanol ele-gyében kikristályosítva sárga, 247—249°-on olvadó tűket kapunk. A kiindulási terméket. az alábbi módon állíthatjuk elő: 20 g (0,078 mol) 2-ariniino~5-tio€Íano~benzoíeno!it 150 ml etanolhoz adunk. Az elegyet gőzfürdőn 50°-ra melegítjük és részletekben, váltakozva összesen 40 g nátriumditionitet és 210 ml 10%-os NaOH-ot adunk hozzá. A hőmérsékletet 80ü -ra emelve a reakcióelegy indantrénsárga papírral kék színeződést mutat, ami Na2 S204 feleslegének jelenlétére mutat. Szobahőmérsékletre való lehűtés után cseppenként 25 ml n-butilbromidnak 25 ml alkohollal készített oldatát adjuk hozzá. 2 óra hosszat 40— 50° hőmérsékleten való keverés után a reakcióelegy ólomarc+ it < ldattal negatív leakciot rJ ami szabad m/ í r í^'o1 Á \ hitele n^ tt t Ezután 300 m1 •* > i t 'i < ol íjo-» butiltioészteil ^ 0 2 '! j> -(•, 1) ->,<
