149754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1. 4-benzodiazepin-származékok előállítására

6 149.754 21

/2

óra hosszat visszaíolyatás közben melegítjük. Benzolos extrahálás, vizes mosás és a benzoics oldat besűrítése után olaj marad vissza, melyet éterben és hexánban kristályosítva 8-trifluor-• metil-5-feni]-3H-l,4-ibenzodiazépih-2(lH)-ant kapunk, olvadáspont 180—183°. Benzolban való átkristályosítás az olvadáspontot 184—186°-ra emeli (színtelen tűk). A kiindulási termék gyanánt használt 2--»mino-4-trifluornietil-berazoíenon a következőképpen állítható elő: . , 75,9 g nátriumnitritet 0—10°-Oin keverés közben, lassan 445 ml konc. kénsavhoz adunk. A hozzáadás befejezése után a reakcioelegyet külső hűtés nélkül keverjük, miközben a hőmérséklet kb. 70°-ra emelkedik és az oldat zavarossá válik. 30°-ra való hűtés után mintegy két óra lefolyása alatt adagokban 206 g 2-nitro-4-trií'luor-metil-anilint adunk hozzá és a hőmérsékletet 30—35°-on tartjuk. A keverést további l1

/-? óra

hosszat szobahőmérsékleten folytatjuk. Ezután a reakcioelegyet rí kg 'égi ön+jük Kis mt i\iségű oldhatatlan anyag les/uiese után a 'vnMet 270 g c nkkk í i1

k 1 il i. i c \ 7p t

)ld]^i Ne 1 > 11 tt 0 í \alo hui Uli i 1 vi11 tia/ou 1

1

kind ki itli+e+t í i íu ne1

i J e i i it 1 i i Jt les/ U ,ul vi- íny s gu l'ni 4 8Q ~, KI f-/. n i t 1 ) n i í \ t < K i 1 c b 1 RH L r d IT V J ik 1 t O >. s / b /óni i1 iát! d missrk 147 g natlezuamd 750 nd \i"7el 'i í 1 1 +

1

eth s eh 1 < c

j ik á K l. In UV ""0 oik T h +L l Ti Ru IP' b 1 >o n< m LLÍ U '"> ll 1 t ^o/f a cu í "0 -i i in i i )kt eiLkn^-7 ^i 1 -> .i i leg hii' 1 A. ú i loi ne i4 l1

í i

T s jt ,T"n

r H 7 ill 1 ' ll - í ' Oil 1-k Jahi ' tf mi'A 115 vb 2 oi d iü i p" nyomáson, majd vákuumban teljesen ledesztiliáliuk. míg a nyers szilárd anyag visszamarad. 25 ml benzol és 50 ml petroléter (60—70°) elegyében 0°-on való kristályosítással 2-metil-7-fcrifiuorroetil-4H-3,l-he;nzoxaziin-4-ont kapunk, olvadáspont 88—70° (halványsárga leimezkék). Szublimációval analitikai tisztaságú mintát kapunk, olvadáspont 71—72°. A kapott termék 17,7 g-jának 100 ml benzollal készült oldatához íenil-magnéziumbromid oldatot (melyet 2,5 g magnéziumból, 16,2 g brómbenzolból és 50 ml éterből állítottunk elő) adunk 30 perc lefolyása alatt, keverés és jégfürdőn való hőtés közben. Szobahőmérsékleten 1 óra hosszat történő keverés után a reakciókeveréket 30 g ammóniumklorid és 200 g jég keverékére öntjük. Benzolos extrahálás után szilárd reakcióterméket kapunk.Ezt 100 ml metanol és 100 ml 3 n nátriumhidroxid elegyével vissza folyatás közben történő melegítéssel közvetlenül hidrolizáljuk. A reakcióelegynek benzolos extrahálása (a benzolos rétegeket háromszor mossuk vízzel) után sárga, szilárd terméket kapunk, melyet 100 ml forró petroléterrei (60—70°) extrahálunk. Szűrés után a szűrletet 200 g alumíniumoxid on kromatograíáljuk (aktivitásfok III, 6% víztartalommal). Hexánnal (az első frakció bifenilt tartalmaz) és hexán-éter (9 : 1) elegyével való eluálás után 2-amino-4-triflüormetií-benzoíenont kapunk, olvadáspont 55— 56°. Hexánban való átkristályosítás után 55—56°-on olvadó tiszta terméket kapunk. 14. példa: '" _, C í~ i <[) 2 i )-"> u üli L I ioi )-be i'u-L 1 l 10 ^ (> n

1

S

i-t /l 1 1->d ii i / ml M i 1 / ^ ilbi 1 M" i"i) -ii > i h i tj i 1 3

m ' d ki t ( i "1 A I 11 'JO 1 v P"\ -ll ll \1 1 S tg^. I „VL.T a Lit "n 11 e i u / " J0 T1

I' 1

s 0 l 1 < ^r ( ^i F1

)

1

r-j v

1 l i i n H i Tii i<-boi " \ 13 1 |JSA e ii i ( /ui ! \ i " h ei

1 Q í i ,r I <-Vi i U T)LL < \ i 1 111 v 1

^\

"1 P .-1 »S )Cll' l'-Vi 1*" 1 1 4- + "I •ll u 1 _, P""f 1 llll i 1 t -1. 1-clll 1,1 11 1

) l 1-1 ll »"UH il inhL

ii

ai i ' mfíii'-173—17 "> -o i oho 1( pnz"iakat 1 ll ÍOnlt i1

'

1

1 H i^

\ mo+

il- i ' i ii s képez. 22>75 g 4-trifluormetil-antranilsavat -egy óra hosszat 150 ml ecetsavanhidriddel viaszafolyatás közben melegítünk. Äz oldószert előbb légköri 1^( " 'mol i H in1

i l ll i)l o >. N r5

I l'"r v 111

; i / i i i * ink Mn ' 1 (, -1 i I l IL lo m ii t in

o- f

i i ül i 1 Ll U LU "1 ^ Uli it dl J, (ll Jl^J ll-1 1 ) < l1

-1 i mi l 1 ^ 10"" 1 J L i_ i ii id h ai t1 uv ii „ k )i 1 n 115 g (0,5 mol) ""-cn ü1

-1

i

•> i í - i sav-hidrokloridot. "• jlu m ti ísni i^i ' n szuszpendálunk. Ii9 ^ JO roipei u í 1

ík hozzá és az eleg^ ^f

»v ui

1 i d visszafolyatás közbi n mclegit]i >, m 10 befejezését sárgá^oain i^i itcsapo 7Ui\ ah ii.as nem jelzi. A reakcioelegyet ezután 20—25°-ra