149754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1. 4-benzodiazepin-származékok előállítására
149.754 szárazra pároljuk. Az ecetsavanhidrid nyomainak eltávolítására több részletben etanolt adunk hozzá és desztillálunk le. A maradékot visszafolyatás közben 50'0 ml etanolial melegítjük és forrón szűrjük. A szűrletet 200 ml-re besűrítjük, ekkor a tiszta 7-:acetamido-5-fe:nil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-o.n fehér tűk alakjában válik ki, olvadáspont 278—279°. 10. példa: 22.5 g 2-amino-4,5-dímetilbenzofenOin (0,1 mol), 21 g giicinetiiészter-hidroklorid- (0,15 mol) és 300 ml piridin elegyét visszafolyatás közben melegítjük. 1 óra elteltével 20 ml piridint desztillálunk le és további 21 g (0,15 mol) glicin-etilészter-hidrokloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket ezután 15 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, részben légköri nyomáson, majd vákuumban , besűrítjük. A maradékhoz étert és vizet adunk és a kiváló nyers kristályos 7,8-dimetil-5-fenii-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-o.nt leszűrjük. , Metanolban való átkristályosítás után a terméket színtelen prizmák alakjában kapjuk, olvadáspont Z,j3—zoo . 11. példa: 27.6 g 2-aRii:no-5^bró.m-benzofenon (0,1 mol), 21 g glicin-etilészter-hidroklorid (0,15 mol) és 30! 0 ml piridin keyerékét visszafolyatás közben melegítjük. 1 óra elteltével 21 ml piridint ledesztillálunk, majd további 21 g (0,15 mol) glicin-etilészter-hidrokloridot adunk hozzá. A reakcióéi egyet ezután 15 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, részben légköri,,, nyomáson, majd vákuumban besűrítjük. A maradékhoz étert és vizet adunk és a nyers, kristályos 7-.bróm-5-fenil-3H-l,4-benzodiazppin-2(lH)-ont leszűrjük. Acetónban való átkristályosítás után a termék színtelen prizmákat képez, olvadáspont 220—221°. 12. példa: 2 g 2-amino-5-trifluormetil-benzofenon 5 ml piridinnel készült oldatát visszafolyatás közben 1—1:1 /2 óra hosszat 2,0 ,g: glicin-etilészter-hidrokloriddal főzzük. Ezután további 1,0 g glicin-etilészter-hidrokloridnak 2 ml piridinnel készült oldatát adjuk hozzá. Az oldószer 3 ml-ét ledesztilláljuk. A visszafolyatás közbeni melegítést további 2—2V2 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet benzollal extraháljuk, a szerves réteget vízzel kimossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Az oldószer elpárologtatása után nyers olajat kapunk, melyet hexánban oldunk. 2 napon át 0°-on tartjuk, majd a kivált tiszta kristályos 7-trifluormetil-5-feni]-3H-l ,4-benzodia2epin-2(lH)-on,t leszűrjük. Olvadáspont 198—199°. Ha glicin-etilészter-hidroklorid helyett «-alanin-metilészter-hidrokloridot használunk*,- 7-trifluormetil-3-metil-5-fenil-i3H-l,4-íbenzodiazepi3n-2(lIí)-orit kapunk. A kiindulási terméket az alábbi módon kapjuk: 80 g nátriumnitritet keverés közben, lassan 460 ml konc. kénsavhoz adunk. 70°-ra vaTó melegítés után átlátszó oldatot kapunk. Ezt az oldatot lehűtjük és 2O0 g 2-klór-5-triíluormetíI-anilint 10—20°-os hőmérsékleten lassan hozzáadunk. A reakcióelegyet 1 óra hosszat 20°-on ke-verjük, rnajd '200 g nátriumklorid és 1,6 kg jég keverékébe öntjük. A nátriuimklorid feleslegét leszűrjük. A szűrietiiez 280, g cinkkloridnak 300 ml vízzel készült oldatát adjuk, amikor is a megfelelő diazo-származék cinkkloriddal képzett kettős sója válik ki. Éjjelen át 0°-on állni hagyjuk, a kettős sót leszűrjük és egy hideg, telített sóoldattal mossuk. 120 g nátriunicianid és 72 g rézcianid 300 ml vízzel készített oldatához keverés és jéggel hűtés közben hozzáadjuk a nedves cinkklorid kettős só 291 g-ját. 24 g nátriumkarbonát hozzáadása után az elegyet előbb egy óra hosszat 20°-on, majd további félóra hosszat 70°-on keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük és a nyers 2-klór-trifluormetil-benzonitril kinyerése végett éterrel extraháljuk. A terméket vízgőzdesztillációval és a desztillátum. szerves részének hexánban való átkristályosításával tisztítjuk, hogy a tiszta termékhez jussunk, olvadáspont 39—40°. Fenilimagnéziumbromia oldathoz, melyet 9,5 g magnéziumból, 58.5 g brómbenzolból és 500 ml vízmentes éterből állítottunk elő, keverés közben 39 g 2-k'lór-5-trifluormeül-benzQ.ni,tril 200 ml benzolban való oldatát adjuk. 400 ml oldószert ledesztillálunk és a reakcióelegyet 16 órán át visszafolyatás közben forraljuk. A Grignard-komplexet 40 g amrnóniumkloriddal és 2O0 g jéggel elbontjuk. A keveréket ezután benzollal extraháljuk. A benzolot, oldatból 40 ml tömény sósav hozzáadására a 2-! klór-5-trifluQrmetil-benzof£non-imir'-hidroklorid csapódik ki. A terméket leszűrjük, benzollal kimossuk és vákuumban megszárítjuk, olvadáspont 248—251°. 60 g 2-klór-5-tri'fluorm.etü-benzoíenon-iniin-hidrokloridot éjjelen át 300 .ml toluollal és 300 ml 25%-os kénsavvá! keverés közben visszafolyatás mellett forralunk. A toluolos. réteget elkülönítjük, vízzel kimossuk, megszárítjuk, vákuumban besűrítjük és a maradékot hexánban kikristályosítjuk, amikor tiszta 2-klór-5-trifluormetil-benzofenonhoz jutunk, amelynek olvadáspontja 39—40°. 50 g 2-klór 5-trifluormetil-benzoíenont és 500 ml tömény vizes ammóniát zárt edényben 10 órán át 140°-on 10 g rézklorid katalizátor jelenlétében reakcióba hozunk. A reakcióterméket éterrel extraháljuk. Az éteres. extraktumot vákuumban besűrítjük, a maradékot hexánban feloldjuk és kromatografálással tisztítjuk, amihez tízszeres mennyiségű semleges alumíniumoxidot (Brockmann aktivitás II) használunk. Hexán-éter elegygyel (1 :1) eluálunk, majd az oldószert elpárologtatva a 2-amino-5-trifluormetil-benzofenonhoz jutunk, amely hexánban átkristályosítva sárga, kristályokat ad, olvadáspont 81—82°. 13. példa: 2,0 g 2-amino-4-trifluormetil-benzoíenont, 2,0 g glicin-etilészter-hidrokloridot és 5 ml piridint vifcszafoiyatás közben IV2 óra hosszat melegítünk. Ezután további 1,0 g glicin-észter-hidrokloridot adunk hozzá 2 ml' piridiriben és 3 ml oldószert iedesztillálunk. A képződő sötét oldatot további
