149754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1. 4-benzodiazepin-származékok előállítására
4 149.754 lassan ledesztilláljuk, 'miközben a reakciótermék hőmérsékletét friss piridinnek az elegyhez a ledesztillálásisal azonos mérvű adagolásával 120— 126°-on tartjuk. A desztillációt 4 órán át folytatjuk, miközben összesen 50 ml piridin gyűlik össze. A rea'kciókeveréket ezután vákuumban sziruppá sűrítjük és 100 ml víz, valamint 160 ml benzol és 40 ml dietiléter elegye között eloszlatjuk. A vízzel való extrahálást kétszer megismételjük (80 ml és 50 ml). A benzol-éteres oldatot elválasztjuk, magnéziumszulfáton szárítjuk és vákuumban .besűrítjük. A visszamaradó gumiszerű anyagot 150 ml éterben feloldjuk, miután 7-klór-3--metil-5-feníl-l,4-bemzodiazepin-2(lH)-on kristályosodik ki. A fent leírthoz hasonló módon kapjuk a 7-nitro-5-fenil-3-imetil-l,4-benzodiazepin-2(lH)~ont, olvadáspont 219—221°. 9. példa: 16,8 g 2-ai mino-benzofenon, 11,9 g glicin-etilészter-hidroklorid és 200 ml piridin elegyét viszszaí olyat ás közben melegítjük. 1 óra elteltével 20 ml piridint desztillálunk le. Az oldatot 15 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük, ezután 11,9 g glicin-etilészter-hidrokloridot adunk hozzá és a visszafolyatás közben való melegítést további 4 óra hosszat folytatjuk. A reakcióelegyet vákuumban besűrítjük, majd éterrel és vízzel felhígítjuk. Az 5-fenil-3H-l ,4-benzodiazépin-2(lH)-on reakciótermék kikristályosodik, leszűrjük, majd acetonban átkristályosítjuk. Színtelen rornbos prizmák alakjában válik ki, olvadáspont 182— iuo . A nitrálást többféle módon végezhetjük: A) 12 g (0,05 mol) 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin~2(lH)-ont 18 ml konc. kénsavban szobahőmérsékleten, félórás keverés közben oldunk. Az oldathoz ezután cseppenkent 3,5 ml konc. kénsav és 3,5 ml füstölgő salétromsav (90%, fajsúly 1,50) lehűtött elegyét adjuk. A reakcióelegy hőmérséklete lassan 40°-ig emelkedik. Az elegyet ezután 2 óra hosszat 30°-on keverjük és éjjelem át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. A reakcióelegyet keverés közben 1 kg aprított jégre öntjük és 2 óra hosszat keverjük. A sárga csapadékot ezután lészűrjük, kb. 1,5 liter jeges vízzel mossuk és éjjelen át szárítjuk. A nyers terméket megőröljük és 200 ml vízben szuszpendáljuk, mely még 50 mi 20%-os nátriumacetát oldatot, valamint néhány csepp habzásgátló szert tartalmaz. Mintegy félórás keverés után az elegy kongóvörös papírral már nem mutat savanyú reakciót. A csapadékot ezután leszűrjük, vízzel mossuk és szárazra szívatjuk. A kapott 7,9-dinitro-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont kétszer 40%-os etanolban kristályosítjuk; sárga tűkhöz jutunk, olvadáspont 240°. B) 48 g (0,2 mol) 5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(1 H)-ont 250 ml konc. kénsavban, félóra hosszat tartó keverés közben, 15°-on feloldunk. Az oldatot ezután 0°-ra hűtjük és 9,1 ml füstölgő salétromsav (90%, fajsúly = 1,50) és 11,8 ml konc. kénsav elegyét adjuk hozzá cseppenkent, keverés közben, a reakcióelegy hőmérsékletét —5° és 0° között tartva. A isalétromsav-kénsav elegy hozzáadásának befejezése után a keverést 1 óra hosszat folytatjuk és a reakcióelegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk. Az elegyet ezután cseppenkent 2 kg aprított jéghez adjuk, keverés és hűtés közben, miközben a hőmérsékletet 0°-on tartjuk. 1 óra hosszat tartó, hidegben való keverés után cseppenkent 640 ml konc. ammóniumhidroxidot adunk hozzá, 0°-on, pH 8 eléréséig. A keverést félóra hosszat folytatjuk, a nyers terméket leszűrjük, kevés jeges vízzel mossuk ós éjszakán át szárazra szívatjuk. A nyers terméket 100 ml metilénklorid és 1700 ml alkohol elegyében szuszpendáljuk. 50 g színtelenítő szenet adunk hozzá és az elegyet keverés és visszafolyatás közben 2 óra hosszat melegítjük. Éjjelen át szobahőmérsékleten való állás után 15 g diatom acea-földet adunk hozzá a szűrés elősegítésére, és a visszafolyatás közbeni melegítést másfél óra hosszat folytatjuk. Az elegyet forrón megszűrjük. Az átlátszó, világossárga szűrletet vákuumban, gőzfürdőn keverés közben mintegy 600 ml-re besűrítjük. A koncentrátumot keverés közben kb. 2 óra hosszat jégben hűtjük; a kiváló kristályos terméket leszűrjük, kevés petroléterrel mossuk és szárazra szívatjuk. A kapott 7-nitro~5-fenil--3H-l,4-<benzodiazepin-2(lH)-ont 1000 ml alkohol és 50 ml metilénklorid elegye-' ben átkristályosítjuk; fehér prizmák képződnek, olvadáspont 224—225°. C) 12 g (0.05 mol) S-fenil-SH-l^-benzodiazepin-2(lH)-ont 65 ml konc. kénsavban, keverés közben 10°-on oldunk. Az elegyet 0°-ra hűtjük és cseppenkent, 1 óra lefolyása alatt 5,3 g káliumnitrát 30 ml konc. kénsavas oldatát adjuk hozzá, miközben a reakció hőmérsékletét 25° alatt tartjuk. Az elegyet ezután 21 / 2 óra hosszat 50°-ra melegítjük, majd cseppenkent 500 g aprított jéghez adjuk, keverés és 0°-ra való lehűtés közben. Éjjelen át hűtőszekrényben tartjuk, majd a reaJkcióelegyet 260 ml konc. ammóniának 0°-O'n való hozzáadása közben pH 8-ra semlegesítjük. A nyers terméket leszűrjük, kevés jeges vízzel mossuk, szárazra szívatjuk, majd 125 ml forró klórbenzolban kristályosítjuk. A 7-nitro-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepi:n-2(lH)-ont halványsárga prizmák alakjában kapjuk. 5.S g (0,02 mol) 7-nitro-5-feinil-8H-l,4-beinzodiazepin-2)-lH-ont rázó autoklávban. Raneyníkkel katalizátor alkalmazásával, 119 atm hidrogén nyomáson katalitikusan redukáljuk. A hidrogénfelvétel 58°-on az elméletinek 100%-a. A katalizátort leszűrjük és az átlátszó, csaknem színtelen szűrletet vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 75 ml acetonitril és 25 ml etanol elegyében kristályosítjuk. A 7-amino-5-fenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(lH)-on színtelen prizmáit kapjuk, olvadáspont 236—239°. 14 g (0,056 mol) 7-aminor 5-feníl-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont és 100 ml piridint vízfürdőn, 40°-on 1 óra hosszat keverünk, amikor is finom szuszpenzió jön létre. 10—15°-on cseppenkent 15 ml ecetsavanhidridet adunk hozzá, enyhe hűtés közben. Átlátszó oldatot kapunk, melyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverünk. Éjszakán át szobahőmérsékleten' való állás után az enyhén barnás reakciók ever ék et vákuumban gőrfürdőn
