149754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1. 4-benzodiazepin-származékok előállítására

149.754 15 és metilénkloriddal (3X200 ml) extraháljuk. A rnetilénkloridos kivonatokat egyesítjük, háromszor 100—100 ml 1,5 n sósavval vagy addig mossuk, míg az egész piridint hidroklorid alakjában eltávolítottuk, és végül kétszer 100—100 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A maradékot acetonban átkristályosítjuk, amikor is 7-klór-5-(3-fluorfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont kapunk, olvadáspont 200—201°. A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 88 g (0,556 mol) m-fluorbenzoil-kloridot és 32 g (0,25 mol) p-klóranilint keverés közben 180°-ra melegítünk, ezen a hőmérsékleten 44 g (0,324 mol) cinkkloridot adunk hozzá, majd a hőmérsékletet 200—205°-ra emeljük és ezt a hőmérsékletet 40 percen át fenntartjuk. Az aranyszínű olvadékot 500 ml 3 n sósav óvatos hozzáadásával hirtelen - lehűtjük és a képződő elegyet öt percig visszafolyatás közben melegítjük. A savanyú oldatot dekantáljuk és az eljárást az összes m-fluorbenzoesav eltávolítása céljából háromszor megisimételjük. A szürke szemcsés maradékot 300 mi 75%-qs (térfogat/térfogat) kénsavban oldjuk és a hidrolízis befejezése céljából 40 percig visszafolyatás közben melegítjük. A forró oldatot 1 kg jégre öntjük és vízzel két literre hígítjuk. A szerves anyagot négyszer 300—300 ml metilénkloriddal extraháljuk, a p-klóranilin nyomok eltávolítására kétszer 500—500 ml 3 n sósavval, a m-fluorbenzoesav eltávolítására háromszor 500—500 ml 5 n nátriumhidroxiddal és végül kétszer 200— 200 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk. A metilénkloridos kivonatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk . és az oldószert eltávolítjuk, amikor is nyers 2-amino-5-klór-3'-fluorbenzofenont kapunk. Metanolos átkristályosítással a tiszta terméket sárga tűk alakjában kapjuk, olvadáspont 90—91°. 39. példa: . 8,5 g (0,029 mol) 2-amino-5-bróm-2'-fluorbe«zofenont és 8,3 g (0,06 mol) glicin-etiléLszter-hidrokloridot 0,1 ml piperidint tartalmazó 75 ml piridinnel 17 óra hosszat visszafolyatás közben .melegítünk. A reakcióelegyet 1 liter vízbe öntjük és metilénkloriddal (3X200 ml) extraháljuk. A metilénkloridos kivonatokat egyesítjük, háromszor 100—100 ml 1,5 n sósavval vagy addig mossuk, míg az egész piridint hidroklorid alakjában eltávolítottuk és kétszer 100—100 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk. A szerves réteget vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert eltávolítjuk. A nyers terméket nemreagált aminobenzofenontól alumíniumoxidon (aktivitásfok III) való kromatografálással elválasztjuk, eluálásra benzolt használunk. A 186—187°-on olvadó frakciót aceton-petroléter elegyében átkristályosítjuk, amikor is a 7-bróm-5-(2-fluorfehil)-3H-l,4--benzodiazepin-2!(lH)-on fehér tűit kapjuk: olvadáspont 187—188°. A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 580 g (3,35 mol) o-fluorbenzoilklorid és 265 g (1,54 mol) p-brómaníiin elegyéhez 180"-on, keverés közben 262 g (1,93 mol) cmkklotidot adunk. A hőmérsékletet 195—2'05°-ra emeljük és két óra hosszat ezt a hőmérsékletet tartjuk fenn. A reakcióelegyet 500 ml 3 n sósav óvatos hozzáadásával hirtelen lehűtjük és a képződő elegyet öt percig visszafolyatás közben melegítjüK:. A savanyú oldatot dekantáljuk és az eljárást az összes o-fluorbenzoesav eltávolítása céljából háromszor megismételjük. A maradékot 20 óra hosszat 1 liter 60%-os (térfogat/térfogat) kénsavval hidrolizáljuk. A szerves anyagot négyszer 300—300 ml metilénkloriddal extraháljuk, majd a p-brómanilin nyomok eltávolítására kétszer 500—500 ml 3 n sósavval, az o-fluorbenzoesav eltávolítására 500—500 ml 5 n nátriumhidroxiddai és végül kétszer 200—200 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk. A metilénkloridos kivonatot vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, amikor is nyers < 2-amino-5-bró>m-2'-fluorbenzofenont kapunk. Metanolos átkristályosítással sárga tűket kapunk, olvadáspont 101—102°. A fent leírtakhoz hasonló módon az alábbi v együletek állíthatók elő: 8-nitro-5-fenil-3H-l,4^benzodiazepin-2(lH)-on; színtélen prizmák: olvadáspont 252° (bomlás közben)., 7-metilszul!Íinil-5-fenil-3H-l,4-benzodiapezin-2--(lH)-on; sárga tűk: olvadáspont 254° (bomlás közben). 2'5-bis-(trifluormeül)-5-fenil-3H-l,4wbenzodiazepin-2(lH)-on; színtelen lemezkék; olvadáspont 226—227°. 7-bróm-8-;metoxi-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2--(IH)-on; olvadáspont 260,5—261,5°. 7-klór-5-(2-metoxifenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2--(IH)-on; olvadáspont 205,5—206,5°. 7Hklór-5-(2-hidroxife,nil)-3H-l,4-benzodiazepin-2--{lH)-on; olvadáspont 286—288°. 7-klór-5-(3-metoxií'enil)-3H-l,4-fbenzodiazepi>n-2--(IH)-on; olvadáspont 219—221°. 7-klór-5-(metoxifenil)-3H~l,4^beozodiazepin~2--(lH)-on; olvadáspont 212—214°. 9-nitro-i5-f anil-3H-l ,4-be«zodiazepin-2(IH)-on; sárga tűk; olvadáspont 144—145° 40. példa: 7,3 g 5-(2-trifluormetilfenil)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont 0c

-on 58,4 ml konc. kénsavban oldunk. Ehhez keverés közben, 15 perc leforgása alatt 3,22 g káliumnitrátot adunk. Miután a reakciókeveréket 30 percig 0°-on tartottuk, egy óra hosszat 25°-on állni hagyjuk. Végül 3 óra hosszat 50°-on melegítjük. Éjjelen át 25°-on állni hagyjuk, a sárga oldatot 250 g jégre öntjük és a kapott csapfdékot leszűrjük és hígított ammóniumhidroxid oldattal, hígított ecetsavval és vízzel alaposan mossuk. Az így kapott nyers termék aceton-benzolos kristályosításával 7-nitro-«-5--(2'-trifluormetilfenil)-3H-j

benzodiazepiin-2(lH)-ont kapunk, olvadáspont 233—235 (mikrokristályos, enyhén narancsszínű). Az anyalúgból és a szűrletböl egy második adag, 231—233°-on olvadó terméket kapunk. Aceton-metanolos átkristályosítással analitikai tisztaságú mintát állítunk elő, ami-