149754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1. 4-benzodiazepin-származékok előállítására
14 149.754 A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 5,4 g 2-amino-5-metoxibenzQfenon 100 ml 48%os brómhidrogénnel készült oldatát 8 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Vákuumban szárazra sűrítésikor kristályos termék válik ki. A terméket mintegy 100 ml vízben feloldjuk és nátriumhidrogénkarbonáítal óvatosan semlegesítjük. A sárga kristályos terméket leszűrjük és benzol-hexánban átkristályosítjuk, amikor . is 2-amiino-5-hidroxibenzofenont kapunk; olvadáspont 127—128°. 34. példa: 23,15 g (0,1 mol) 2-amiino-5-klór-be!nzofeinoin és 32,4 g (0,15 mol) etil-ö -aminofenil-acetáí-hidroklorid 150 ml piridinnel készült oldatát 22 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A piridint időnként ledesztilláljuk és a térfogatot jxiss piridin hozzáadásával változatlanul tartjuk. A piridint végül vákuumban eltávolítjuk és a maradék olajat éter és víz között eloszlatjuk. Az oldhatatlan terméket leszűrjük, vízzel és éterrel mossuk. Sárga, szilárd terméket kapunk, mely 255—257°-on olvad. Ezt előbb acetonnal extraháljuk, majd az oldhatatlan maradékot acetonitrilben kristályosítjuk, amikor is 7-klór-3,5-difenil-3H-1,4-benzodiazepin-2(lII)-on lapos, színtelen prizmákat kapunk, olvadáspont 269—270°. 35. példa: 12,5 g (0,06 mol) 1-tirozin-etilészter-hidroklorid és 9,3 g (0,04 mol) 2-amüio-5-klór-bemzoíenün 85 ml piridinnel készült ' oldatát összesen kb. 40 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Időnként némi piridint ledesztillálunk, miközben a térfogatot friss piridin adagolásával állandó szinten tartjuk. A végső reakcióelegyet vákuumban besűrítjük és a maradékot 150 ml éter és 50 ml víz között eloszlatjuk. Az éteres réteget ezután 50 ml vízzel extraháljuk, azután 100 ml 1,5 n sósavval kezeljük, amikor is oldhatatlan hidrokloridot kapunk. Ezt leszűrjük, éterrel mossuk, majd 5 ,n ammóniumhidroxid-oldattal kezeljük. A felszabadított bázist éterrel extraháljuk, az éteres oldatot vízzel mossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. Bepároláskor szilárd terméket kapunk. Minthogy ez nem kristályosítható, az oldhatatlan hidrokloridon át történő tisztítást megismételjük. Az így kapott bázis éter-petroléter elegyben lassan kristályosodik. Benzolban háromszori átkristályosítással a 7-klór-5-fenil-3--(4-hidroxibenzil)-3H-l,4-1 benzodiazepin-2(lH)-on színtelen tűit kapjuk, olvadáspont 151—153°. 36. példa: 30 g dj-metioniin 200 ml vízmentes metanolos szuszpenzióját hidrogénkloriddal telítjük, egy óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük és vákuumban besűrítjük. A visszamaradó olajat benzol hozzáadásával kétszer besűrítjük, hogy a metanol-nyomoktól megszabadítsuk, azután 150 ml piridiriben oldjuk. Az oldathoz 23,15 g (0,1 mol) 2-ami:no-5-klórbenzofenont adunk' és 16 óra hoszezat visszafolyatás közben melegítjük. A piridint vákuumban eltávolítjuk és a visszamaradó olajat metanolban kristályosítjuk, amikor is metionint kapunk. Az anyalúgot vákuumban besűrítjük és éter-petroléter keverékében kristályosítjuk, amikor is 176°-on olvadó terméket kapunk. Etanolos átkristályosítással a 7-klór-3-(2'-metiltioetil)-5-fenil--3H-l,4-be:nzodiazepin-2(lH)-on téglalap alakú lemezkéit kapjuk, olvadáspont 179—180°. 37. példa: 20 g (0,08 mol) 2-aimino-5-klór-2'-fluorbenzofenon és 35 g (0,25 mol) glicin-etilészter-hidroklorid elegyét 0,5 ml piperidint tartalmazó 200 ml piridinnel 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az elegyet addig desztilláljuk, amíg 100 ml piridin nem megy át és a maradékot vízbe öntjük. A visszamaradó piridint híg sósavval semlegesítjük és a terméket kétszer 100—100 ml metilénkloriddal extraháljuk. A kivonatokat egyesítjük, vízzel és telített nátriumklorid oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfáton szárítjuk és az oldószert csökkentett nyomáson eltávolítjuk. A visszamaradó olajat acetonban oldjuk, derítőszénnel kezeljük, szűrjük és aceton-hexán elegyében átkristályosítjuk, amikor is a 7-klór-5-(2-iluor~ fen:il)-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on fehér tűit kapjuk; olvadáspont 205—206°. A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 176 g (1,125 mol) o-fluorbenzoil-klorid és 64 g (0,5 mol) p-klóranilm elegyét keverés közben 180°-ra melegítjük; ezen a hőmérsékleten 87 g (0,64 mol) cinkkloridot adunk hozzá, a hőmérsékletet 200—205°-ra emeljük és 40 percen át ezt a hőmérsékletet tartjuk fenn. Az aranyszínű olvadékot 500 ml 3 n sósav óvatos hozzáadásával hirtelen lehűtjük és a képződő elegyet öt percen át visszafolyatás közben melegítjük. A savanyú oldatot dekantáljuk és az eljárást háromszor megismételjük, hogy az o-fluorbenzoesavat eltávolítsuk. A szürke szemcsés maradékot 300 mi 74%-iOS (térfogat/térfoigat) Icénsavban oldjuk és a hidrolízis befejezése céljából 40 percig visszafolyatás közben melegítjük. A forró oldatot 1 kg jégre öntjük és vízzel két literre hígítjuk. A szerves anyagot négyszer 300—300 ml metilénkloriddal extraháljuk, azután a p-klóranilin nyomok eltávolítáisára kétszer 500—500 ml 3 n sósavval, az o-fluorbenzoesav eltávolítására háromszor 500—500 ml 5 ,n nátriumhidroxid oldattal, és végül kétszer 200—200 ml telített nátriumklorid oldattal mossuk. A metilénkloridos kivonatot vízmentes nátriumszulfáton megszárítjuk, az oldószert eltávolítjuk, amikor is nyers 2-amino-5--klór-2'-fluorbenzofenont kapunk. Metanolban való átkristályosítással a tiszta terméket kapjuk., sárga tűk alakjában; olvadáspont 94—95°. 38. példa: 15,9 g (0,0638 mol) 2-amino-5-klór-3'-fluorbenzofenon és 26,6 g (0,192 mol) glicin-etilészter-hidrokioridot 0,3 ml piperidint tartalmazó 100 •ml piridinnel 16 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk. A reakciékeveréket 1 liter vízbe öntjük
