149754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1. 4-benzodiazepin-származékok előállítására

149.754 ío A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 100 g o-tolilkloridot háromnyakú lombikban, melyet hőmérővel, hűtővel és mechanikus keverővel szereltünk fel, 100°-ra melegítünk. 38 g p-klóranilint adunk hozzá és az elegyet 180°-ra melegítjük, mely hőmérsékletein. 54 g einkkloridot adunk hozzá. A hőmérsékletet egy óra lefolyása alatt 230°-ra emeljük és ezt a hőmérsékletet további egy óra hosszat fenntartjuk. 120°-ra való lehűtés után óvatosan vizet aduink hozzá és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük. A forró vizes réteget dekantáljuk és az eljárást ötször megismételjük. A víziben oldhatatlan terméket 17 óra hosszat 350 ml brómhidrogén (48%) és 350 ml ecetsav elegyével visszafolyatás közben melegítjük. A sötét oldatot lehűtjük és vízbe öntjük. Éterrel extrahálunk, az étert 2 n nátriumhidroxiddal mossuk és az oldószert elpárologtatjuk. Sötétbarna oldatot kapunk, melyet 0,2 mm nyomáson desztillálunk. 150—160°-on sárga, viszkózus olaj megy át. Egy mintát gázkromatográfia segítségével tisztítunk, kaparás után 2-amino~5-klór-2'-metilbenzofenon kristályokat kapunk, melyek olvadáspontja heptánban átkristályosítva 50—55°. Ezekkel az oltó kristályokkal az egész terméket kikristályosítjuk. 30. példa: 22,6 g 2-amino-4,5-dimetil-2'-kiórbenzofe:non és 24 g glicin-etilészler-hi-droklorid 200 ml piridinnel készült oldatát 48 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakcióelegyet előbb légköri nyomáson, azután vákuumban szárazra sűrítjük, vizet adunk hozzá és az elegyet éterrel extraháljuk. Az éteres kivonatot nátriumszulfáton szárítjuk, vákuumban szárazzá sűrítjük és az olajos maradékot éterben kristályosítjuk, amikor is nyers reakcióterméket kapunk. A nyers terméket a szennyezéseknek acetonnal való extrahálása és az oldhatatlan reakció terméknek hígított alkoholban való átkristályosítása útján tisztítjuk. A tiszta 7,8-dimetil-5-(2-klórf enil)-3H-l ,4-benzodiazepin-2--(lH)-on színtelen prizmákat képez, olvadáspont 259—260°. 31. példa: 3,5 g (15,4 mmol) 2-amino-4--metoxi-benzofenon és 3,2 g (22 mmol) glicin-etilészíer-hidroklorid 75 ml száraz piridinnel készített oldatát egy óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. 25 ml piridin ledesztillálása után további 3,2 g glicin-etilészter-hidrokloridot adunk hozzá és a reakcióelegyet összesen 15 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az -oldószert vákuumdesztillálással eltávolítjuk és a maradékot éter és víz között eloszlatjuk. Az éteres réteget megszárítjuk, majd vákuumban tovább szárítjuk. A maradékot híg acetonitrilben kristályosítjuk, hogy a kiindulási terméket visszakapjuk. Az acetonitrilt vákuumban lehajtjuk, a maradékot benzol-hexánban átkristályosítjuk, amikor is 8-metoxi-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont kapunk; olvadáspont 180—184°. Aceton-hexános. átkristályosiías az olvadáspontot 186—188°-ra emeli. 32. példa: 3,2 g 2-ami:no-5-metoxibenzoíenon és 3,0 glicin-etilészter-hidroklorid 50 ml piridinnel készült oldatát egy óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. 10 ml piridin ledesztidlálása után további 3,0 g giicin-etilészter-hidrokloridot és 10 iml piridint adunk hozzá és 16 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Vákuumban szárazra sűrítjük, majd a maradékot benzol és, víz között eloszlatjuk. A benzolos réteget megszárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk, amikor is sötét maradékot kapunk. Benzol-hexánban való kristályosítással nyers 7-metoxi-5-f enil-3H-l ,4-benzodiazepin-2(lH)-ont kapunk, olvadáspont 210,5— 213°. Benzol-hexánban való átkristályosítással 217—218°-on olvadó tiszta terméket kapunk. \ A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk elő: 24 g brómbenzolból és 200 mi éterben oldott 3,6 g magnéziumból előállított Grignard-reagenst 90 perc lefolyása alatt 375 ml száraz benzolban és 125 ml éterben oldott 27,1 g 2-metil-6~metoxi-3,l-benzoxazin-4-on oldatához 0—5°-on lassan hozzáadjuk. A reakcióelegyet 30 percig ezen a hőmérsékleten keverjük, miután az egész Grignard-reagenst hozzáadtuk, azután szobahőmérsékletre engedjük melegedni. Ezután jégíürdőn lehűtjük és 400 ml' 2 n sósavval elbontjuk. A szerves réteget elkülönítjük és vákuumban szárazra sűrítjük. A maradékot 375 ml etanolban és 125 ml konc. sósavban oldjuk és 2 óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószernek vákuumdesztilláciőval való eltávolítása után a maradékot híg nátriumhidroxiddal keverjük és benzollal extraháljuk. A szerves réteget ezután vízzel mossuk, nátriumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban szárazra sűrítjük, , amikor is sárgásbarna olaj marad vissza. A maradékot 160 ml benzolban és 370 hexánban feloldjuk és 250 g alumíniumoxidot (aktivitásfok I, semleges) tartalmazó oszlopon át vezetjük. 1:2 és 2:1 arányú benzol-hexános, majd benzolos eluálással nyers 2-amino-5~metoxi-benzofenont kapunk. Hexánban való kristályosítással a tiszta, 50—52°-on olvadó terméket kapjuk. 33. példa: 4,0 g 2-am.ino-5-hidiroxibenzofe.non

és 4,0 g glicin-elilészter-hidroklorid 50 ml piridinnel készült oldatát visszafolyatás közben egy óra hosszat melegítjük. Mintegy 10 ml piridint ledesztillálunk és további 4,0 g glicin-etilészter-hidrokloridot és 10 ml piridint adunk hozzá. A visszafolyatás közben történő melegítést összesen 10 óra hosszat folytatjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot benzol és víz között eloszlatjuk. Mindkét folyékony fázisban oldhatatlan, barna szilárd terméket 'szűrünk le; nyers 7-hidroxi-5-fenil-3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-ont kapunk, olvadáspont 270—272° (bomlás közben). Acetonitrilben. végzett átkristályosítással 289— 291°-on olvadó terméket kapunk. A vizes réteget nátriumhidrogénkarbonáttal semlegesítve további, 271—274°-on olvadó termékhez jutunk. Acetonitrilben végzett átkristályosítással az olvadáspont 282—284°-ra emelkedik.