149754. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1. 4-benzodiazepin-származékok előállítására
12 149.754 tályosítással a tiszta amint kapjuk ,meg, amely 97—99-on olvad (sárga tűk). 26. példa: 8,8 g 2-aimino~6-klórbenzofenon és 8.0 g glicin-etilészter-hidroklorid 90 ml piridinnel készült oldatát egy óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. Kb. 10 ml piridint ledesztillálünk, majd 8,0 g glicin-etilészter-hidrokloridot és 1!0 ml piridint adunk hozzá. A visszafolyatás közben történő melegítést összesen 11 óra hosszat folytatjuk. A piridint ledesztilláljuk és a maradékot víz és benzol közlött eloszlatjuk. A két fázis között szuszpendált szilárd anyagot leszűrjük és megszárítjuk. Etilacetátban és hexánban való átkristályosítással 6-klór-5-fsnil-3H-l,4-benzodiazepin-2{lH)-ont kapunk, , olvadáspont 243,5—245°. További terméket (olvadáspont 241—243°) kapunk a benzoics fázisból. A kiindulási terméket az alábbi módon állíthatjuk el: 75 g 2-acetamino-6~klőrbenzoesav 300 mi ecetsavanhidriddel készült oldatát egy óra hosszat visszafolyatás közben melegítjük. A reakciókeveréket ezután vákuumban szárazra poroljuk és a maradékot benzolban és hexánban kristályosítjuk. 5-klór-2-metil-4H-3,l-bezoxaziii-4-ont kapunk, olvadáspont 142—147°. Benzol-hexánban történő átkristályosítás az olvadáspontot 143,5— 146°-ra emeli. 23,8 g brórnbcnzolból és 3,9 g magnézium 400 ml éterrel készült oldatából előállított Grignardreagenst lassan hozzáaduhk 29,3 g 5-klór 2-rnetil-4H~3,l-benzoxazin-4-on 450 ml benzollal és 150 ml éterrel készült jéghideg szuszpenziójához, A barna szuszpenzió lassanként sötétsárga lesz. A Grignard-teagens hozzáadásának befejezés« után á reakciókeveréket egy óra hosszat jégfürdőn, majd egy óra hosszat szobahőmérsékleten keverjük. Jég-só-fürdőn 0°-ra való lehűtés után a magnéziumkomplex vegyületet 250 ml 2 ;n sósav óvatos hozzáadásával megbontjuk. Fehér, szilárd terméket szűrünk le. A szerves réteget elkülönítjük és folytatólagosan vízzel, híg nátriumhidroxiddal és vízzel mossuk, nátriumszulfáíon szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A visszamaradó nyers 2-aeetámido-6-klórbenzoíenon olajat 3 óra hosszat 500 ml etanollal és 250 ml 6 ,n sósavval visszafolyatás közben történő melegítéssel hidrolizáljuk. Vákuumban szárazra pároljuk, a fehér, kristályos, maradékot vízzel feliszapoljuk, ammóniával lúgosítjuk és benzollal extraháljuk. A ibenzol lepárlása után narancsszínű szilárd anyagot kapunk. Hexánban való kristályosítással 2-amino-6-Mórbenzofenonhoz jutunk, olvadáspont 101—102,5°. Az átkristályosítás nem változtatja meg az olvadáspontot. 27. példa: 5.0 3 2-ammo-3-kióribenzofenon és 8,8 g glicin-etilészter-hidroklorid 3 csepp piperidint tartalmazó 60- piridinnel készült oldatát 24 óra hoszszat visszafolyatás közben melegítjük. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk és a maradékot benzol és víz között eloszlatjuk. A berizolos réteget nátriumszulfáíon szárítjuk és .vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot benzol-hexánban kristályosítva ' 9-klór-5-íenil-3H-l,4-be:nzodiazepin~ -2(lH)-on képződik, olvadáspont 173—175°. A sötét terméket acetonnal színtelenítjük, majd benzol-hexánban való kristályosítás után a tiszta terméket kapjuk, olvadáspont 174,5—176,5". 28. példa: 112 g 2-armr.o-2; 5"dihidrofoenzoi'enoint 500 ml piridinben oldott 180 g glicin-etilészter-hidrokioritiot és 5 ml piperidint tartalmazó oldatban feloldunk. 18 óra hosszat visszafolyatás közben melegítünk, az oldószereket elpárologtatjuk, a maradékot éterrel felvesszük és az éteres kivonatot vízzel mossuk. Az éteres fázist ismételten 2 n sósavval extraháljuk, így a 7-klór-5-(2-klórfenil)~ -314-1,4-benzodiazepi,ri-2(lH)-on sóját elválasztjuk a .nemreagáló ketontól, mely az éterben marad, s melyet visszanyerünk. 'A vizes, savanyú oldatot semlegesítjük és éterrel extraháljuk. 7-klór-a-(2-klórfenil)-3H-1.4~-benzodiazepin-2.(lH)-ont kapunk, olvadáspont, 199—201° (metanolos kristályosítás után)., -A kiindulási anyagként használt 2-amino-2'-5-dikiőrbenzofenon az alábbi módon állítható elő: 600 g o-klőrbenzoilkloridot 5 literes, háromnyakú lombikban, melyet hőmérővel, mechanikus keverővel és visszafolyó hűtővel szereltünk fel, liO'-on: melegítünk. Ehhez keverés közben 1.75 g ' p-kióranilint adunk. Az elegyet ezután 100°-ra melegítjük és 230 g cmkkloiridot adunk hozzá. A hőmérsékletet most fokozatosan 220— z30c -r^ pmeliük és t'd'h" ^nrtmk t--'m rc/u- a só-' savi'ejlőüés megszűnik (1—2 óra). ]20°-ra vaió lehűtés után óvatosan vizet adunk hozzá és az elegyet visszafolyatás közben melegítjük. A forró. vizes, réteget dekantáljuk és ezt az eljárást kétszer vagy háromszor megismételjük. A vízben oldhatatlan barna tömeget végül 350 ml víz. 500 ml ecetsav és 850 g: konc. kénsav ele-gyével visszafolyatás közben 17 óra hosszat melegítjük. Lehűtés után a homogén sötét oldatot jeges vízbe öntjük, az elegyet éterrel extraháljuk és az éteres kivonatot 2 n nátriumhidroxiddal semlegesítjük. Az éteres oldat besűrítése és kismennyiségű petroléíér ' hozzáadása után sárga 2-amino-2 ,5-diklórbenzofenon (olvadáspont 85— 88°) kristályokat kapunk. Éter-petroléterben való átkristályosítás után a tiszta terméket kapjuk; olvadáspont 88—89°. 29. példa: 9 g 2-amino-5-klór-2'metilbeinzofenoint 19 óra hosszat 50 ml piridin, 40 g glicin-etilészter-hidroklorid és 1 ml piperidin el egy ével visszafolyatás közben, melegítünk. Az oldószert, vákuumban eltávolítjuk és a maradékot vízzel és éterrel kezeljük. Az éteres kivonatot vízzel mossuk és végül 3 n sósavval extránál juk. Az éterből a nemreagáló ketont újra megkapjuk, a savanyú kivonatból, semlegesítése után 7-kJór~5-(o-tolil)3H-l,4-benzodiazepin-2(lH)-on képződik, melyet éterrel extrahálunk; olvadáspont 180- —181° (éterrel való átkristályosítás után).
