149746. lajstromszámú szabadalom • Eljárás antimetabolikus és citosztatikus jellegű tumorgátló anyagok előállítására
1 49.746 GHa OH 0. HO SO COOH A feltüntetett ismétlődő rész «molekulasúlya 1002,8 5-S03 H és 2-COOH csoportot tartalmaz. A heparin erős aciditása, amely elsősorban —SO3 H-csoportoktól származik, magyarázza a fehérjékhez való erős kötődését. A heparin molsúlya kb. 20 000. A heparin hatását a véralvadásra molekulasúlya és kénsavtartaima befolyásolja. Hatáserősségének vizsgálata megbízhatóan kizárólag csak véralvadást gátló képességének mérésével történik. Különböző heparinokban az 1002,8 mol-BÚlyú építőkövekre számolva 5-SO3IÍ csoport helyett általában 2—5 csoport van. A heparin alkalikus közegben állandó, de savanyú közegben hidrolízis folytán depolimerizálódik, így véralvadást gátló hatását tekintve csökkentett értékűvé vagy hatástalanná válik. A továbbiakban heparinsav alatt az előzőkben ismertetett 'természetes eredetű bármely heparin-féleséget értjük. A találmány szerinti új vegyületek előállításánál a heparinsav mellett másik komponensként olyan sejtkárosító bázisok nyerhetnek felhasználást, amelyek terápiásán felhaszálható citosztatikumok, vagy a daganatok anyagcseréjében szerepet játszó enzim vagy enzim-rendszer gátlására felhasználhatók. A terápiásán felhasználható, közvetlenül a sejtoszlásra ható sejttoxikus anyagok közül a legmegfelelőbbek a N-mustárok, N-félmustároik. etiléinimin-származékok. így pl. az 1,6-ibis(ibéta-iklóratilamino)-l ,6-dezoxi-D-mann i t, 2-[bis-(béta-klóretil)-aminometil]-benzimidazol. A daganat anyagcseréjéiben szerepeit játszó enzim vagy enzim-rendszer gátlásra felhasználható, bázikus csoportot tartalmazó vegyületek több vegyület-típusba tartoznak. Ezek a vegyületek szabadon vagy más só formájában nem rendelkeznek tumorgátló hatással, csakis a heparinsavas sójuk formájában, ami az új vegyületeik specifikus voltát bizonyítja. A daganatok anyagcseréjéneik enzimei közül a szulfonamidok, pl. a p-aminobenzolszulfamid, p-aminobenzolszulfaguanidin, 2-(4-aminoHbenzolszulfamido)-4-metiltiazol a glükoz-6-foszfátdehidrogénáz, tejsavdehidrogenáz, glükozdehidrogenáz, citokrómreduktáz, piroszőlősav-karfooxiláz, citokromoxidáz, szukciinodehidrogenáz stb. működését gátolják. Az alkaloidák közül a kinin és a hozzá hasonló hatású szintetikus malária-ellenes szerek, mint pl. a 3-klór-7-metoxi-9-(alfa-'nietildietilamin-butilamino)-íakriclin, 6^metoxi-8-(delta-dieti]amino-alfa-metilbunl)-aminoikinolin, 7^klór-(4-dietilaniino-i-metilbutilamino-kinolincitokró: mreduktáz, foszfoglicerinaldehiddchidrogenáz, foszforiláz, hexokináz, citokromoxidáz, piroszőlősavdehidroigenáz, foszfoglükomutáz, tejsavdehidrogenáz stb. gátló hatással rendelkezik. A különböző szerves arzén-vegyületek, mint pl. a p-amino-fenildiklórarzin, 3-amino-4-hidroxifenilarzinoxid szintén redox enzimrendszer gátlók. A kinon-mustárofcban és a kinon-etilénimin-származékok'ban, pl. a 2,5 bis etilénimino-benzikinon-(l,4). 2,5-his-n-propoxi,3,6-bis -SO H IÍH-SO.H 3 3 etilénimino-benzokinon-(l,4)-bain az említett két hatás együttesen tételezhető fel. A kinonok közismertein többek között gátoljak a piroszőlősavdehidrogenáz, szukcino-dehidrogenáz, piroszőlősavkarboxiláz és kataláz enzimek működését. Említésre méltó az a vizsgálati eredmény (M. K. HORVITT, J. Biol. Chem. 156. 1944. p. 427.), hogy a heparin-Na is invertáz, lysozim, kimotripszin, ribonukleáz, rennin, hialuronidáz, tripszin és trombingátló hatással rendelkezik. , Az irodalomban a heparineavnak ismert néhány szerves bázissal képzett sója. Ezek mind véralvadásgátló, vagy éppen antiheparin hatásúak. így 20 rész heparinsavból és 1 rész hisztaminból készült vizes oldat (R. K. SANYAL és G. B. WEST, Nature 178. 1956. p. 1293.), N,N'-bis-(alfa-metilbenzil)-etiléndiaminból) A. CANTONE, Minerva Med. 1955. I. p. 230.) és aminoakridenekkel készültek heparinsavas sók (K. S. DODGSON, F. A. ROSE és B. SPENCER, Biochem. J. 60. 1955. p. 346.). A találmány szerinti új vegyületek előállításánál a heparint — amelynek nem kell szükségszerűen véralvadást gátló hatással rendelkeznie —. sóképzés céljából a felsorolt bázisok valamelyikével reagáltatjuk. A sóképzést úgy folytatjuk le, hogy a jelenlevő—NH—SO3H és —OSO3H csoportok számánál kisebb számú bázikus ekvivalenst alkalmazunk, hogy ezáltal olyan savanyú sók álljanak elő, amelyaknek lehetséges még a szervezetben proteinekhez való közvetlen kapcsolódása, vagy a két reakciókomponenst ekvimoláris arányban vesszük valamilyen szervetlen vagy szerves oldószerben dolgozva, célszerűen vízben, alacsonyabb primer alkoholoikban, vagy a kettő keverékében, a reakció alatti hőmérsékletet előnyösen —10 és 20° között tartva. Az új specifikusan ható, általában vízoldódó heparinsók 5%-os vizes oldatta 9-nél kisebb pH-jú, célszerűen 1,5—7,5 közötti. A testelési eredmények azt mutatják, hogy az új tumorgátló vegyületek az eddigi carcinosztatikus szereknél lényegesen nagyobb aktivitást azáltal mutatják, hogy specifikus hatásuknál fogva főképpen a tumoros szöveteket pusztítják. Azonfelül a találmány szerinti új vegyületek lényegesen nagyobb, a gyógyászati hatás és toxicitás közötti viszonyra jellemző gyógyászati indexszel rendelkeznek. Példák: 1. l,6-bis(beta-klóreti]aniino)-l; 6~desoxi-D-rnarinit gyengén savanyú heparinsavas sójának elkészítése céljából oldunk fel 4/55 g (0,012 mól) l,6-, bis(beta-klóretilamino)-l,6-desoxi-D-ma'n ! nit díhidrokloridot (Degranol, Mannomustine, előállítását lásd VARGHA L, TOLDY L.. FEHÉR Ö. és LENDVAI S., J. Chem. Soc. (London) 1957. p. 805. C. A.; 51. 1957. p. 9561.) 20 ml vízben, önt-
