149681. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spirociklusos ketoalkoholok előállítására
2 149.681 általános képletű 2-karbalkoxi-kurnarán-3-orit - — ahol Rí—R4 jelentése az I képlet szerinti és R7 kis szénatomszámú alkilcsoportat jelent — adott esetben /»'-alkilezett metilvinilketonra visszük rá, a kapott addiciós terméket ciklizáljuk és az ekkor keletkezett spirociklusos triketont ennek enoléterévé alakítjuk át. Ha az addiciós reakciót /^-alkilezett metil-vinilketoninal hajtjuk végre, akkor a találmány szerinti eljárás kiindulási anyagában két aszimmetriacentrum van. Ezért két izomer racemátot lehet várni, amelyek a találmány szerinti redukálást megelőzően, önmagában ismert módon, pl. kristályosítással vagy kromatografálással szétkülönítbetők. A kiindulási anyag előállításának utolsó lépésében a spirociklusos triketon alkilezése a /?-diketoformáció jelenléte folytán két helyzeti izomer enol-éterénsk képződésére vezethet, nevezetesen, az adott esetben szubsztituált 2'-alköxi-gris-2'-en-3,4'-dion és az adott esetben szubsztituált 4'-alkoxi-gris-3'-en-2',3-dion képződésére vezethet, amelyek a találmány 'szerinti eljárást megelőzően, pl. frakcionált kristályosítással vagy kramatografálással szétválaszthatok. A kiindulási anyag előállítására szolgáló, a III általános képlet szerinti 2-'kart>alkoxi~kumarári-3-onok is részben új vegyületek, melyeket ismert eljárásokkal állíthatunk elő. Egy ilyen eljárás pl. abból áll, hogy az aromás gyűrűben adott esetben szubsztituált szalicilsavat először észt erezünk, majd lúgos kondsnzálószer jelenlétében halogénecetsavészterrel reakcióba hozunk és a kapott diésztert Diekmann szerint ciklizáljuk. A találmány szerint végrehajtandó redukciót alkálifém-fémhidrid, 'mint litiumalumíniumhidrid, litiumbórhidrid, nátriumbórhidrid vagy ikáliümbórhidrid alkalmazásával, előnyösen megfelelő oldószerben, pl. alkoholban, mint metanolban, etanolban vagy ciklusos éterben, mint tetrahidrofuránban, dioxánban stb. vagy megfelelő vizes közegben hajthatjuk végre. Egy előnyös foganatosítási módot 'az jellemez, hogy a redukálást nátriumbórhidriddel metanolban, közönséges hőmérsékleten végezzük. Annak folytán, hogy a redukcióban a ketócsoportokból hidroxilcsoportok keletkeznek, új aszimmetriacentrum áll elő. Ezért újabb sztereoizomérek léphetnek fel. Valamennyi lehetséges sztereoizomér a találmány keretébe tartozik. A spirociklusos ketoalkoholok, amelyeket ketoallilalkoholoknak is foghatunk fel, adott esetben, önmagában ismert módon, acilezőszerekkel, pl. karbonsavakkal, karbonsava nhidridekkel vagy -halogenidekkel végrehajtott kezeléssel a megfelelő ketoészterekké alakíthatók át, amelyek viszont alkoholokkal végrehajtott reakcióban a megfelelő ketoéterekhez vezetnek. Előnyös észterezőszereknek bizonyultak az acetamhidrid piridinben vagy valamely pivalinsavhalogenid piridinben. A ketoalkilétereket közvetlenül is előállíthatjuk úgy, hogy ketoalkoholt alkilhalogeniddel, pl. metiljodíddal savkötőszer, pl. nátriummetilát jelenlétében reakcióba hozunk. A találmány szerinti eljárással előállítható ketoalkoholok, valamint ezek észterei és éterei antimikotikus hatásukkal, jó elviselhetőségükkel és csekély i.oxicitásukkal tűnnek ki. ezért gyógyszerekként vagy gyógyszerek előállításának közti termékeiként alkalmazhatók. nálda: 15 g griseofuivlnt 1,2 liter absz. metanolban fmiszpendálunk és közönséges hőmérsékleten, kavarás közben 3 g nátriumbórhidriddel redukálunk. Egyórás kavarás után tiszta oldat keletkezik. Egy további órán át kavarunk, majd az elegyet 700 ml jeges vízzel elbontjuk és 2 n sósav hozzáadásával 6 pH-ra állítjuk be. Ezután vákuumban 50 C°-on 1 literre besűrítjük .és a koneentrátumot 1 liter jeges vízzel elbontjuk. Az akkor kicsapódó kristályos csapadékot leszűrjük és 150 ml metanolban, átkristályosítjuk. Ily módon 14,5 g (4-)-7-klór-4,6,2'-trim'etoxi-8'-metil-gris-2'-ein-4'-ol-3-ont kapunk, melynek olvadáspontja (előzetes zsugorodás mellett) 167 C°, MD = +164° (aceton; c = 0,85). 2. példa: Az 1. példa szerint előállított ketoalkoholt az alábbi módon, kaphatjuk: 355 mg griseofulvint 20 ml absz. tetrahidrofu.ran.bain feloldunk és lassan 44 mg litiumalumíniumhidridnek 12 ml absz. tetrahidirofuránnal készített szuszpenziójához csepegtetünk. Ezután .az elegyet 2V2 órán át visszafolyatás közben főzzük. A továbbiakban az 1. példa szerint dolgozunk, amikor 360 mg nyers reakcióterméket kapunk, amely metanolban végzett átkristályosítás után az 1. példa szerinti végtemmékkel azonosnak bizonyult. 3. példa: 15 g (+)-7-klór-4,6,2'-trimetoxi-6'-metil-gris-2'-en-4'-ol-3-ont (melyet az 1. példa szerint állítottunk elő) 200 ml piridinben feloldunk és 200 ml acetanhidriddel elbontunk. Az elegyet közönséges hőmérsékleten éjjelen át állni hagyjuk. Ezután kavarás közben 4 liter jeges vízbe öntjük és még egy óra hosszat tovább kavarjuk. Az ekkor kivált kristályos csapadékot lenucesoljuk, vízzel kimossuk és megszárítjuk. Ekkor tiszta (-|-)-4'-a cetoxi-7-klór-4,6,2 '-trimet oxi-6 '-me til-gris-2 '-en-3-onhoz jutunk. Kitermelés 15,5 g, olvadáspont 205—206 C°; [«]D = +117° (aceton,'c = 1,0).
