149661. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1, 4-diszubsztituált piperazin származékok előállítására
Megjelent: 1962. november 15. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL 149.661 SZÁM Nemzetközi osztály: Cl—356. ALAPSZÁM Magyar osztály: C 07 d 12p 6—10 SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás 1,4-diszubsztituált piperazin-származékok előállítására CHINOIN Gyógyszer- és Vegyészéti Termékek Gyára, Budapest Feltalálók: Dr. Lányi Kálmán vegyészmérnök (45%), Szabó Zsuzsa vegyészmérnök (45%), Császár Jánosné laboráns (10%), mindhárman Budapesten A bejelentés napja: 1960. november 12. Az 1,4-diszubsztituált piperazinok az utóbbi időben a gyógyászatban nyertek alkalmazást. így ismeretes pl. az l,4-bisz-(fenilizopropil)-piperazin, amelyet mint nyugtató és narkózist fokozó szert hoznak forgalomba.. A N-monoszubsztituált-piperazinok előállítására ismeretes eljárás dietanolaminklórhidrátnak anilin-klórhidráttal való reagáltatása (C. B. Pollard és L. G. MacDowell, J. Am. Chem. Soc. 56. 2199). A reakció sóömledékbem játszódik le, 6—8 óra hosszat; a termék gyantás anyag, amelyből a szerző éteres extrakció útján nyeri a végterméket; kitermelést nem ad meg. Az N,N'-diszubsztituált piperazin származékok előállítására ismeretes módszerek: piperazin reagáltatása az alkil halogeniddel, vagy a megfelelően szubsztituált amin reagáltatása etiléndihaíogéniddel, vagy N,N'-diszuhsztituált etiléndiamin reagáltatása etiléndihalogeniddel (1 041 501 számú német szab.). Azt találtuk, hogy jó kitermeléssel és fentieknél tisztább állapotban állíthatunk elő ^CH2 —• CH2 \ R — N N — R1 ^ CH2 — CHa^ képletű piperazin származékokat (mely képletben R és R1 azonos, vagy különböző lehet és alkil—, cikloalkil-, aralkil- vagy aril-gyököt jelenthet, ha yCHa — CH2 — OH R —N \CH2 — CH 2 — OH képletű bisz-oxietilamin származékot H2 N —R 1 képletű aminnal reagáltatunk. (A képletben R é:3 R1 jelentése a fent magadott.) A reakció hőmérséklete 200—300 C°, az alkalmazott reagensektől függően. A komponenseket előnyösen ekvimolekuláris mennyiségben reagáltatjuk egymással. A reakció ekkor a komponensektől függően 1—5 óra alatt végbemegy. A komponenseket előnyösen a szabad bázisok formájában reagáltatjuk. A reakció folyamán gondoskodunk arról, hogy a reakció során keletkező vizet a rendszerből eltávolítsuk, pl. folyamatos desztillációval. Eljárásunk egy igen előnyös foganatosítási módja szerint a reakciótérből távozó vizet és primer amint együtt felfogjuk és abból az — a fajsúlykülönbség alapján különváló — amint folyamatosan a reakciótérbe visszatápláljuk. Eljárhatunk azonban úgy is, — különösen olyan primer aminők alkalmazása esetén, amelyek illékonysága a reakció hőfokán számottevő •—. hogy a primer amint oly ásványi savval képezett sója formájában reagáltatjuk, mely a reakció hőfokán a reaikcióelegyben feloldódik. Eljárásunk különösen előnyösen alkalmazhäic 1.4-bisz-(f enilizopropil)-piperazin előállítására. As ily módon előállított termék klórhidrátjának op.-jo 8—10 C°-kal magasabb az irodalomban leírt op.nál és tisztítás után az irodalomban leírt op.-nái 20 C°-kal magasabb op.-ú készterméket ad. Eljárásunk igen előnyösen alkalmazható továbbá olyan származékok előállítására, amelyek a két nitrogénatomón egymástól eltérő szubsztituenseket tartalmaznak. Az eljárás további részletei a példákban találhatók:
