149660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin-4-(3H)-onok előállítására
149.660 Cj savas kirázással 1,56 g o-toluidint nyerhetünk vissza. 2. '2,74 g antranilsavat és 2,2 ml ecetsiavamhidridet 35 ml toiuolban keverés köziben .melegítve feloldunk, 2,14 ml o-toluidint csurgatunk hozzá. Ezután lehűtjük és 1,45 ml tionilkiorid és 5 ml toluol elegyét csepegtetjük be 15 perc alatt. A reakcióeleigyet 2 órán át keverés közben visszacsepegő hűtővel forraljuk. Az 1. példához hasonló feldolgozást alkalmazva a termék 3,5 g 2-<metil-3-i(2'-metii-fenil)-(3H) kkiazolinon-4. O. p.: 109— 112 C°. 3. 2,74 g antranilsavat 35 ml toiuolban forrón oldunk, majd az oldathoz 2.2 ml ecetsavanhidiridet és 2,14 ml o-<toluidi;nt csepegtetünk. Ezután lehűtjük és 0,92 ml foszforoxiklorid és 5 ml toluol elegyét csurgatjuk hozzá 10—15 perc alatt. Keverés közben 2 óráig forraljuk visszacsepegő hűtővel. Az 1. és 2. példában isimertetett módon eljárva, a termiek 3,7 g 2Hmetil-3-(2'-meitil-ieinil)-kinazolinon-4-. (3H) CXp.: 113—115 C°. A termék a következőképpen: tisztítható: 20,8 g 2Hmetil-3-(2'-imetil-fe;ni]l)-(3H)-ikina, zolinoni-4-et feloldunk 370 ml 5%-os ssóavhan és 90—100 C°-on szénnel derítjük. A derített oldatot 5—10 C^-ra hűtve a klórhidrát kikristályosodik. A kivált kristályokat szűrjük, kevés 5%-os sósavval mossuk és 'még nedvesen 208 ml vízben szuszpendáljuk. A szuszpenzió pH-ját állandó keverés közben ammóniumhidroxiddal pH=8-ra állítjuk be. A kivált hófehér kristályokat szűrjük, vízzel kloridmentesre mossuk és szárítjuk. Ä itenmék 14,5 g 2-metil~3-i(2'-metil-fenil)-(3H)-ki:nazoliinon-4. O. p.: 116—117 C°. A sósavas anyalúgot ammóniumhidroxiddal meglúgosítva 4,6 g termékeit nyerünk, melynek o. p.-ja 114—116 C°. A termék tisztításának egy másik módja a következő: 18,75 g terméket 234 ml 10%-os kénsavban oldunk, majd az oldatot 80—90 C°-on szénnel derítjük, forrón szűrjük és a szenet forró kénsavoldiattál mossulc. Ezután a szüredéket lehűtjük és állandó keverés •mellett tömény ammóniumhidiroxid 1 : 1 arányban hígított vizes oldatát adjuk hozzá, amíg az oldat pH-ja semlegessé, vagy gyengéin lúgossá válik. A kivált termék 15,61 g 2-metil-3-(2'-meiül-f eníl)-(3H)^kina'íolinon-4. O. p.: 116 C°. 4. 5,47 antranilsavat oldunk 70 ml toiuolban, majd 4,3 ml ecetsavanhidíridet csurgatunk hozzá és 5,47 g p-aminoJbenzoesav'ät szórunk bele. A lehűtött reakcióelegyhez ezután 1,14 ml foszfortriklorid és 10 ml toluol elegyét csepegtetjük. A becsepegtetés befejezése után 2 óra hosszat visszacsepegő hűtővel forraljuk, majd lehűtjük és telített szódabikarbónaoldattal ímeglúgosítjuk. Az így nyent elegyet válaszitótölcséirbe töltjük és a vizes részit leengedjük. A vizes részt óvatosan pH=2,5-re savanyítjuk sósavval. Fehér kristályos anyag válik ki, melynek súlya 6,65 g. O. p. 265 C°. 50%-os vizes alkoholból átkristályosítva, 283— 284 C°-on olvadó anyagot kaptunk, melynek elemzési adatai megegyeznek a 2-metil-3-(4'-karboxifenil)-4T(3H)-kiinazoliinoinra számított értékekkel. 5. 17,8 g antranilsavat feloldunk 230 ml toiuolban és az oldathoz 14,2 nil eeetsavanhidriide't csurgatunk, e>s. 23,8 g 3,4-diin2!;oxifenii-eülamint adagolunk. Lehűtve 3,78 ml fosziforoxikiorid és 32 ml toluol elegyét csepegtetjük hozzá. A becsepegtetés befejezése után 2 órán keresztül vissza csepegő hűtővel forraljuk, keverés közben. Az 1. példánál alkalmazott feldolgozást hasznaivá a termék 29,5 g 2-rnetii-3-.(3',4s -dimetoxi-fenil-etil)-4-(3H)-kinazolinon. O. p.: 135—437 C°. A terméket alkoholból átikristályosítva az olvadáspont 135—138 C°-ra emelkedik. 6. 17,8 g antranilsavat forrón feloldunk 230 mi xilolban, hozzáadunk 14,3 mi eeetsavanhidridet és 9,84 ml alíllamiint, majd hidegen 3,7C -mii foszfortrikloridot csepegtetünk hozzá, 32 ml xilolbán oldva, kb. 15 perc alatt. Ezután keverés közben kb. 2 óra hosszat melegítjük. Lehűtés után kb. 180 mi telített szódaolda Ital meglúgosítjuk, a vizes részt elválasztjuk a xilolos résztől, majd a xilolcs részt szárazra pároljuk. Olajos maradék keletkezik, amely beoltva 15,75 g 2-metil-3-allil-4-(3H)-kinazolinont ad. O. p.: 79—80 C°. 7. 6,85 g antranilsavat forrón feloldunk 83 'ml toiuolban. Hozzáadunk -5,18 g eeeísavanhidridet és 8,6 g p-brómanilint. Lehűlés után kb. 15 perc alatt hozzácsepegtetünk 1,47 ml foszfortrikloridot 10 ml toiuolban. oldva. Két óra hosszat olajfürdőben, melegítjük. Lehűlés után telített szódaoldattal meglúgosítjuk, majd a toluol regenerálására vízgőzdesz.tillációnak vetjük alá. A vízgőzdesztiltáció befejeztével csapadék válik ki, melyeit leszűrünk, vízzel semlegesre mosunk és megszárítunk. A termék 13,69 g 2-metil-3-(4'-brámfenil-kinazolinon-4-(3H), O. p.: 176—177 C°. A termék farmakológiai adatai a következők: Altató adag EDioo = 200 img/kg. az egerek 2 és fél órán túl alszanak. 50 mg/kg adagban jelentősen, megnyújtja 50 mg/kg Intranarkon altató hatását. (Az egerek 1 órával a szer beadása után i. v. kapták az Intranarkon t. 50 mg/kg ív. Intranarkon önmagában 1—4 perces alvást okozott; az előkezelt állatok 3 óránál tovább alszanak. 100 mg/kg adagban kivédi a biztosan görcsöt okozó Tetracor adag (ll'O mg/kg ip) kétszeresének hatását, az állatok egy részén a háromszoros adagét is. Forgó rúdon kapaszkodó egéren izomgyengeséget okoz. 5 mp^nél rövidebbre csökkenti a normálisan kb. 10—15 mp kapaczkodási időt. A hatásos adag ED50 — 105 mg/kg, Rezgő ketrec módszerrel vizsgálva 200 mg/kg adagban meggátolja a 7,5 mg/kg iv. Aktedron okozta jellegzetes hipermotilitást. Kontakt hő módszerrel vizsgálva 50 rng/kg adagban kétszeresére nyújtja meg a fájdalomreakció jelentkezési idejét. Chloiiaiose-urethánnal altatott macska vérnyomására 2 mg/kg Ív. (susperisio) nem gyakorol lényeges hatást. Reserpinnel előkezelt, Chloralose-uirethánnal altatott macskán 10 mg/kg iv. (suspensio) adagban kb. 10 percig tartó maximálisan 70 Hgmm vérnyomásisüllyedést és légzés-depressziót okoz. Toxicitás: per os 24 órás toxicitási vizsgálat DL50 értéke 1080 .mg/kg egéren.
