149660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin-4-(3H)-onok előállítására
4 149.660 8. 27,4 antranilsavat forrón feloldunk 350 ml toluolban, majd keverés közben 90°-os Vízfürdőn 22 ml ecetsavanhidridet és 33 g p-amino-benzoesav-eíiilésztert adunk hozzá. A lehűtött oldathoz 5,9 ml íoszfortrikloridot adunk, 50 ml toluolban oldva. Az utóbbi adagolási ideje kb. 15 perc. Ezután melegítés köziben visszacsepegő hűtő alkalmazásával keverjük 2 óra hosszat. Lehűtés után telített szódaoldattal semlegesítjük, majd a vizes részt a toluolois résztől elválasztjuk' és a toluolos fázist nátriumszulfáttal szárítva vákuumban bepároljuk. A termék 40,1 g 2Hmetil-3-{4'-kaínbetoxifeml)-kinazolm!on-4-<3H). O. p.: 175 176 C°, A termék 200 mg/kg adagban az .egerek egy részén meggátolja 110 mg/kg Tetracor görcsök ozó hatását. 9. 13,7 g antranilsavat feloldunk 175 ml xilolban és 11,1 ml ecetsavanhidridj beadagolása után fél órán át 90 C°-os olajfürdőn keverjük az elegyet. Lehűtjük, majd 11,7 ml ciklohexilamint adunk hozzá és kb. 1'5 perc)alatt 2,88 ml PGs és 25 m xilol elegyét csepegtetjük a reakciókeverékbe. A további feldolgozás az 1. példa szerint történik. 16,2 g nyers terméket nyerünk, amely 2-an.etil-3-ciklohexilkinazolmon mellett acetil-amtranilsavciklohexilarnidot tartalmaz Az utóbbi eltávolítása 70%-os alkoholból való frakcionált kristályosítással történik. (Az acetil-antranilsavciklohexilamid további PCl3-.cs reakciójával a megfelelő kinazolinon származékot nyerjük.) Az átkristályosított 2-metil-3--ciiHohexil^-^HJ-kAnazolinon súlya 14,11 g. O. p.: 172—174 C°. A termék farmakológiai adatai a következők: 200 mg/kg adagban néhány perces alvást okoz, 100 mg/kg adagban az állatok egy részén nieg. gátolja a biztosan görcsöt okozó Tatracornadag hatását. Toxicitás: 1500 mg/kg adagtól 24 óira aatt egy 'állat sem pusztult el, 10. 5,48 g antranilsavat forrón feloldunk 70 ml xilolban, hozzáadunk 4,4 ml ecetsavanhidridet és V2 órán keresztül 90 C°-os olajfürdőbein keverjük. Ezután szoibahamérsékle'tre hűtjük a reakció- elegyet és hozzáadunk 7,45 g 4-lbróm-2^metil-anilint és 1,16 ml PCI3 és 10 ml xilol elegyét csepegtetjük hozzá kb. 15' alatt. Az 1. példához hasonló feldolgozást alkalmazva -a termék 11,17 g 2^metil-3-(4'Hbrám-2^metíl-feniil)-<3H)-kinazoiinon-4. O. p.: 150—151 C°. 11. 13,7 g antranilsavat melegítés közben feloldunk 175 ml xilolban hozzácsepegtetünk 11,1 ml ecetsavanhidridet fél órán át keverjük 90 C°-on, majd lehűtjük az elegyet, beadagolunk 18,6 g 2-ibróm-4-ímei til-an;ilint és kb. 15' alatt hozzáadjuk 2,88 ml PCI3 és 26 ml xilol elegyét. Az első példa szerinti feldolgozást alkalmazva a termék 28,1 g 2-metil-3-(2'-bróm-4'-metil-fenil)-(3H)->kinazolinon-4. O. p.: 132—133 C°. 12. 13,7 g antranilsavat 175 ml toluolban forrón feloldunk. Az oldathoz 11,2 ml ecetsavanhidridet adunk, majd 15 perc alatt 25 ml toluol és 2,68 rnl foszfortríklorid elegyét csepegtetjük hqzzá. Ezután fél órán keresztül keverjük, majd a reakci öelegyhez 10,7 ml o-'toluidint adunk és 2 órán Jseresztül visszacseipeigő hűtővel forraljuk. Lehűtés után a reakcióé-legyet 20%-os szódaoldattal meglúgosítjuk és a toluolt vízgőzdesztillációval eltávolítjuk, A termék a vizes részből először gyantásán, majd kristályosan válik ki. A kivált kristályokat szűrjük, vízzel neutrálisra mossuk és megszárítjuk. A termék 2-nietil-3-(2'-metil-feni])-(3H)-4dnazolinon-4. 22,3 g ('89%)- O. p.: 114— 116 C°. 13. Keverővel és visszacsepegő hűtővel ellátott gömblombikban 13,7 g antranilsavat 40 ml ecetsavtban feloldunk, hozzáadunk 9,35 ml eceiteavanhidridet és 10.7 ml o-toluidint adagolunk be, majd kb. 15 perc alatt 2,88 ml foszfortrikloridot csepegtetünk, hozzá. Ezután a reakcióé-legyet keverés közben 2 órán keresztül forraljuk, majd lehűtve 20%-os szódaoldattal megílúgosítjuk. A. szóda hatására gyantás kiválás keletkezik, mely kevergetésre kristályosodik. A kristályos anyagot leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és megszárítjuk. A termék 22,22 g (89%) 2-metil-3-i(2'metil-fénil)-(3H)-kinazolinon-4. O. p.: 114—116 C°. 14. 13,7 g antranilsavat 40 ml ecetsavban forrón feloldunk, majd 11,7 ml ecetsavanhidridet és 7,85 g aceitilkloridot adagolunk hozzá s az elegyet egy fél órán át keverjük. Ezután 10,7 ml CHtoluidint öntünk az elegyhez és 2 órán keresztül visszacsepegő hűtővel forraljuk, .majd szobahőfokra hűtjük az oldatot és 20%-os szódaoldattal meglúgosítjuk. A termék először gyantásán, majd kristályosan válik ki. A kivált kristályokat leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és megszárítjuk. A terméket 18,75 g 2-metil-3-(2'-metil~fenil)-(3H)-kinazolinon-4. (76%). O. p.: 114—116 C°. 15. 13,7 g antranilsavat feloldunk 22,4 ml ecetsavanhidridben és az elegyet 2 órán keresztül forraljuk. Ezután leszűrjük az oldatot és 10,7 ml o-toluidint adva hozzá újabb 2 órás forralásnak vetjük alá. Az oldatot bepároljuk és a maradékot 20%-os szódaoldattal dolgozzuk el. A kezdetben gyantás, nem oldható anyag átkristályosodik. Az így nyert ••kristályokat leszűrjük, vízzel semlegesre mossuk és megszárítjuk. A termék 19,75 g 2-metil-3-(2'-metilHfenilH3H)-Mnazolinoin-4. (79%). O. p.: U4—116 C°. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás I. képletű 'kinazolin-(3H)-on-4-származék előállítására, antraimlsav-származékoknak primer aminokkal és vízelvonószerrel történő reagáltatásával, amelyre jellemző, hogy antrainilsiavat C —R 0/ \c — R képletű savanhidriddel és ugyanabban a reakcióelegyben H2 N — R 1 képletű aminnal reagáltatunk, vízelvonószer jelenlétében (a képletben R1 alifás, aromás, hidroaromás vagy heterociíklikus gyök, mely kívánt
