149660. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kinazolin-4-(3H)-onok előállítására

Megjelent: 1982. szeptember 30. MAGYAR NÉPKÖZTÁRSASÁG SZABADALMI LEÍRÁS ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL Nemzetközi osztály: C 07 d 2 149.660. SZÄM ALAPSZÁM Magyar osztály: 12—p. 6—10 SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás kinazolin-4-(3H)-onok előállítására CHINOIN Gyógyszer- és Vegyészeti Termékek Gyára, Budapest Feltalálók: Ecsery Zoltán vegyészmérnök (40,5%), Kosa Ildikó vegyészmérnök (27%), Somfai Éva vegyészmérnök (10%), dr. Tardos László orvos (13,5%), dr. Leszkovszky György orvos (9,%) A bejelentés napja: 1960. november 4. A kinazolin-4-(3H)onok újabban a gyógyászatban mint altatóik, vizelethajtók, görcsgátlók, analgetikumok, ill. trankviUizánsok nyertek alkalmazást. A legismertebb módszer ilyen típusú vegyületek előállítására a Mementowski-reakeió savamidok és antranilsav reagáltatásával. [J. Prakt. Chem. •51. (1895) 564.] Az eljárás hátránya, hogy nagyobb molekulasúlyú savam-i dóknál a kitermelés gyenge: továbbá hátránya, hogy a savamidot külön reakcióban elő kell állítani. A reakció megjavítására törekedtek antranilsav felesleg alkalmazásával, valamint antranilsav észterek, izatinanhidrid és savamidiinek alkalmazásával [J. Org. Chem. 3. (1943) 239]. Ezáltal a reakció azonban még komplikáltabbá vált. Egy másik módszer N-acü-antranilsav-amidok megolvasztásával állítja elő a kinazolinionokat. Ezen eljárás hátránya, hogy antranilsavból először elő kell állítani az N-acdl-antraniisavat, majd esetleg az észteren vagy savkloridon keresztül a2 N-acil-antraniflsaiv-amidot. [J. Prakt. Chem. 36. (1887) 141, J. Indian Chem. Soc. 15. (1938) 152.] Egy más eljárás szerint az antraniilsavat ecetsavanhidrid felesleggel melegítve acet-antranillá alakítják és ezt reagáltatják vizes közegben a megfelelő aminnal [J. Am. Chem. Soc. 27. 469., 28. 207]. Gyenge kitermelés érhető csak eíl, ha antranilsavat a megfelelő nitrillel melegítjük isavanhídr-id jelenlétében 200—220 C°-on [J. Am. Chem. Soc. 22. (1900) 129, 522., 23. (1901) 611., 24. (1902) 1031]. Egy további eljárás szerint antranilsavnitrilből savanhidridda'l vagy savkloriddal állítanak elő ikinazolinonoikat. fj.' Am. Cherm. Soc. 24. (1902) 1031., 68. (1946) 1902., 69. (1947) 940], Az antranilsavnitril azonban nehezebben és ••költségesebben előállítható kiindulási anyag az antranilsavnál. Ismeretes még kinazolinonok előállítása helyettesített acetiiidből uretánnal P2O5 jelenlétében. [J. Indian Cham. Soc. 6. (1929) 279, 717]. Aromás iminokloridból ure'tánnátriuimmal reagáltatva helyettesített tiretán keletkezik, melyet PCl5-tel melegítve kinazoilinonoikat nyerhetünk. [J. Chem. Soc. (1936) .431]. A kitermelés azonban a helyettesített uretánnal végzett kinazoiinonoík előállításainál is gyenige és főleg specifikus esetekben alkalmazható. További eljárás kinazolinimok előállítására N-acil-antrani'lsavna'k a kívánt aminnal 1.50—220 C°-ra való melegítésével történik, fj. Prakt. Chem. (2) 36, (1887) 141], 31. (1885) 128; J. Indian Chem. Soc. 15. (1938) 152]. Ezen eljárás kitermelései sem kielégítőek. 2-rnetil-3-(2'-metil-fe)nil)-kinaZiOlon előállítása esetén pl. mintegy 48%-os a kitermelés. Ennek az eljárásnak egy javított módszere szerint az N-acil-antranilsavat foszfortriklorid vaigy oxiklorid jelenlétéiben toluolos közegben reagáltatják. [Grknmel, J. Am. Chem. Soc. 68! (1946) 542.] Ezen eljárás is megkívánja az N-acü-antranilsav előzetes előállítását. A módszer további hátránya, hogy a szerzők szerint bizonyos ve-gyületek. így pl. a 3-alIil, 3-cáiklohexiíi stb. származékok nem voltak előállíthatók. Azt találtuk, hogy jó kitermeléssel állíthatunk elő egy lépésben kinazolin-4-(3H)-on származékokat, ha antranilsavat