149607. lajstromszámú szabadalom • Eljárás spirociklusos poliketonok előállítására

2 149.607 létében halogén ecetsav-észterré alakítjuk és a kapott diésztert Dieckmann szerint ciklizáljuk. (Lásd: R. C. Elderfield, ' Heterocyclic Compounds, II. kötet, 26. old. New York, 1951.) Alkenil-metil ketonnak a célnak megfelelően pl. metil-vmil-ketont, propenil-metil-ketont, butenilmetil-ketont stb. használunk. A találmány szerinti eljárás első lépését főképp lúgos közegben végezzük, pl. piperidin, alkalialkoholát pl. nátriummetilát, nátriumetilát vagy káliummetilát, benzil-trimetil-ammőmum-hidroxid stb. jelenlétében.. Az utóbbi különösen alkalmas erre. Célszerű továbbá egy szerves oldószert alkalmaznunk pl. egy alkoholt, mint a metanol, etanol stb. vagy egy gyűrűs étert, mint a dioxan vagy a tetrahidro-furán. Az addicionált terméket az alábbi általános képlet mutatja: A találmány szerinti eljárás második lépésében az addicionált termék gyűrűzárását (ciklizálását) végezzük el. Ennek célszerű kivitelezése, hogy a gyűrűzárást alkalmas oldószerben, mint a metanol, etanol, benzol, dioxan stb. végezzük egy lúgos kondenzálószer hatására főképp szobahőmérsékleten nitrogén atmoszférában. A kondenzálószerek lehetnek alkáli fémek pl. kálium, litium vagy nátrium. Ugyanígy használhatunk alkáli alkoholátokat pl. nátrium alkoholátot mint a nátriumetilát vagy különösen a nátriummetilát. A kondenzálószerek másik használható osztályát képezik az alkálifémhidridek pl. a nátriumhidrid. Megfelelő lúgos kondenzálószer alkalmazása esetén, amely egyszersmind az addíciós reakciót is elő tudja segíteni, a találmány szerinti eljárást az addíciós termék kinyerése nélkül is el tudjuk végezni. így a kiindulási összetevőkből közvetlenül az (I) általános képlet szerinti végtermék vegyületet kapjuk. Ebben az esetben különösen előnyös metanolos oldatban nátriummetilát jelenlétében dolgoznunk. A képződött (I) általános képletű spirociklusos poliketonok savas vegyületek. Ezeket alkáli sóik vizes oldatából sav, mint ecetsav, sósav stb. hozzáadásával szabadítjuk fel. Mind a (IV) általános képletű addíciós terméknek, mind az (I) általános képletű spirociklusos poliketonnak legalább egy aszimmetrikus szénatomja van. Abban az esetben, ha az (I) vagy (IV) általános képlet R5 maradéka egy rövidebb alkil-csoportot jelent, akkor két aszimmetria centrum van, tehát két stereoizomér racemátot várhatunk. Ez a találmány mind a két izomer racemát . előállítását magában foglalja, amelyek a gyűrűzárás előtt vagy után ismert módszerek szerint pl. frakcionált kristályosítással vagy alumínium-oxidon kromatografálással választhatók szét. A spirociklikus poliketonokat adott esetben, az ismert módon alkilező szerekkel, mint a diazometán, dimetilszulfát stb., vagy aciláló szerekkel, mint az ecetsavanhidrid, propionsavanhidrid stb. kezelve két térbeli izomer mono-enoléter, illetve rnono-enolészter keverékévé alakíthatjuk. Ezeket az ismert módszerekkel pl. frakcionált kristályosítással vagy alumínium-oxidon kromatografálással választhatjuk szét. Azok az (I) általános képletű végtermékek, melyeknél az R- alkilcsoportna'k felel meg és amelyek a 2' helyzetű ketocsoportnál enolizálva éterré alakítottak vagy észterezettek, két epimer racemát alakjában fordulnak elő. Ezeknél a találmány szerinti eljárás olyan keveréket ad, amelyben az egyik epimer alak van túlsúlyban. Ezt a keveréket epimerizálássai pl. lúgos szerekkel, mint a nátriumamid, alkálifém-alkoholátokkal, amelyek közül különösen jó a nátriummetilát, epimerizáló keverékké alakíthatjuk, amely meglehetősen egyenlő részben tartalmazza mind a két alakot. Ebből az epimerizáló keverékből az ismert módon szétválasztva, pl. alumínium-oxidon kromatografálva vagy frakcionált kristályosítással, tisztán kaphatjuk meg mind a két epimer racemátot. A találmány szerint előállított spirociklusos poliketonoknak, valamint ezek enolétereinek és enolésztereinek kemoterápiás hatásuk van és ezeket gyógyszerként vagy gyógyszerek előállítására köztes termékként lehet felhasználni. E vegyületcsoport egyes tagjainál meglehetősen kifejezett antimikotikus hatást lehetett kimutatni. 1. Példa: 10 g, 2-karbometoxi-4,6-dimetoxi-kumarán-3-ont (a J. Chem. Soc. 1954. 434. old. szerint előállítva), enyhe melegítéssel 150 ml metanolban oldunk. Ezután lehűtjük az oldatot 25°-ra, 4 ml 35%-os benzil-trimetil-ammóniumhidroxid oldattal elegyítjük, majd hűtés és keverés közben 3,26 ml metil-vinil-ketont csepegtetünk hozzá. Az oldatból hamarosan kristályok kezdenek kiválni. Szobahőmérsékleten 4 óra hosszat állni hagyjuk, majd lehűtjük és rögtön szűrjük. 9,7 g 2-karbometoxi-2-(3'-oxo-n-butil)-4,6-dimetoxi-kumaran-3-on-t kapunk, op.-ja 117—119°. Az U. V. spektrumnak finomszeszben 209 m/x-nál és 287 m^-nál van maximuma (6=21500 és 22 600). A gyűrűzáíáshoz a szubsztituált termékből melegen feloldunk 7,5 g-ot 80 ml abszolút metanolban és 25°-ra hűtés után 23,3 ml 1 n nátriummetilát metanolos oldatával elegyítjük. Szobahőmérsékleten, nitrogén atmoszférában 40 óra hosszat állni hagyjuk, majd vízsugár vákuumban bepároljuk a reakcióelegyet, vízzel felhígítjuk és benzollal extrahálva mentesítjük az oldhatatlan alkotórészektől. A vizes fázist elválasztjuk és szénnel derítjük, 'szűrjük és sósavval „kongó-savasra" állítjuk. A kiváló 4,6-dimetoxi-grisan-3,2',4'-trion-t