149454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás újsteroidok előállítására
10 149.454 kot elválasztjuk. A maradék sejt-tömeget visszacsepegő hűtők alkalmazása mellett két 1 literes részletben metanollal fél órán keresztül melegítjük. Az egyesített metanolos kivonatokat és a felette levő vizet vákuumban kb. 200 ml-re bekoncentráljuk és hozzáadunk 400 ml vizet. A kapott vizes oldatot háromszor metilénkloriddal extraháljuk és az egyesített metilénklorid kivonatokat magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és a szűredéket vákuumban szárazra pároljuk. A kapott maradékot forrásban levő dietiléterrel háromszor extraháljuk és az egyesített éteres kivonatokat egy magnéziumszilikát oszlopon keresztül engedjük. Az eluátokat egyesítjük és szárazra pároljuk és ezután aceton-hexánból kikristályosítva kapjuk az 1,4,9(1 l)-andostatrien-17/*-ol-3-onf. Olvadáspontja 145—148 C°. /a/ — 28° (di-MeOH oxan), x max 238 m /i t= 15,300. B) 9«,ll/?-diklór-l,4-androstadien-17/?-ol-3-on. 1,0 g l,4,9(ll)-androstatrien-17/?-ol-3-on (ezt a 16A. példában ismertetett eljárás, szerint készítjük) és 50 ml széntetraklorid és 0,8 ml piridin összekevert oldatához — 20 C°-on hozzáadunk 520 mg N-klórszukcinimidet és 1,4 ml tetrahidrofuránban oldott 140 mg klórhidrogént. Még tovább keverjük — 20 C°-on 15 percen át és a reakciókeveréket ezután további 15 percen át szobahőmérsékletre lehűlni engedjük. Hozzáadunk 50 ml metilénkloridot és az oldatot egymásután kimossuk nátriumtioszulfát oldattal, vízzel, 10%os nátriumbikarbonát oldattal és végül vízzel, ezután magnéziumszulfát felett megszárítjuk, leszűrjük és vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot metilénklorid-hexánból kikristályosítva kapjuk a 9a-llA-diklór-l,4-androstadien-17/?-ol-3-MeOH -ont. / max 237 m,, (15,300). 17. példa: 6a-fluor-9a ,ll/?-diklór-17/?-metil-l,4-androstadien-17/?-ol-3-on előállítása. 6«-fluor-17«-metil-l,9(ll)- androstadien-17/?- ol-3--ont a 3C. példában leírt eljárás szerint a Corynebacterium-simplex hatásának tesszük ki. Ekkor a 6oi-fluor-17«-metil-1,4,9(11)-androstatrien-17/*-ol-3--ont kapjuk, amelyből a 7. példában ismertetett eljárás szerint klórral és litiumkloriddal kezelve a 6a-l'luor-9a ,l l^-diklór-17a-metil-l,4-androstadien-17/5-ol-3-ont nyerjük. Hasonlóképpen, ha a 6a-fluor-17a-metil-l,4,9(11)-and: , ostatrien-17/?-ol-3-onet más, a 13A. és 14B. példákban leírt halogénezési eljárásoknak vetjük alá, akkor a következő vegyületeket kapjuk: 9"-bróm -6 a, 11/?- difluor-17«- metil- 1,4- androstadien-17/>'-ol-3-on és 9a-klór-6a,ll/?-difluor-17=c-metil-l,4--androstadien-17/?-ol-3-on. 18. példa: 6a,ll^-difluor-9a-klór-17«-metilandrostan -17ß-ol-3-on előállítása. A) 6a -fluor-17ff-metil-9(ll)-androsten-17/J ; -ol-3-on. Két gramm 6«-íluor-17«-metil-4,9(ll)-androstadien-17/>'-ol-3-ont 80 ml tetrahidrofuránban oldunk és gyors keverés mellett hozzáadjuk 600 mg lítiumnak és 400 ml folyékony ammóniának az oldatához. A litíum felesleget rögtön ezután elbontjuk szilárd ammoniuniklorid hozzáadásával, míg a kék szín el nem tűnik és a keveréket ezután szobahőmérsékleten pároljuk. A kapott maradékhoz vizet adunk és a keveréket éterrel extraháljuk. Az éteres oldatot vízzel mossuk, magnéziumszulfát felett szárítjuk, szűrjük és vákuumos bepárlás után egy nyers terméket kapunk, amely lényegében 6:Tr-fluor-17a -meül-9(ll)-androsten-17/ :í -ol-3-on-ból áll. Ezt az anyagot ezután rögtön 30 ml acetonban oldjuk, —10 C° hőmérsékletre lehűtjük és ezután addig adunk hozzá cseppenként krómtrioxid-xénsav reagenst (a reagens előállítását lásd Curtis et al, J. Chem. Soc. 461 /1953/), míg maradandó narancsszínezést nem kapunk. A reakciókeveréket ezután vízzel hígítjuk és szűrjük. A szilárd csapadékot vízzel kimossuk, szárítjuk és aceton-hexánból történő kristályosítással kapjuk a 6a-fluor-17c-metil-9(ll)-androsten-17/«-ol-3-ont. B) 6«,ll^-difluor-9-"-klór-17u:-metilarjdrostan-17/>-ol-3-on. Egy gramm 6a -fluor-17a-metil-9(ll)-androsten-lT/^-ol-3-ont (a 18A. példában szereplő vegyület) 50 ml széntetrakloriddal és 0,8 ml piridinnel öszszekeverve — 20 C°-on hozzáadunk 459 mg N-kloroszukcinimidet és 625 mg fluorhidrogénnek 80 ml kloroform-tetrahidrofurános (1 :2) oldatát. Még — 20 C°-on 15 percen át keverjük és hagyjuk, hogy 15 perc alatt a reakciókeverék felvegye a szobahőmérsékletet. Hozzáadunk 50 ml metilénkloridot és az oldatot egymásután mossuk vizes nátriumtioszulfát oldattal, vízzel, 10%-os vizes nátriumbikarbonát oldattal és végül vízzel. Az oldatot magnéziumszulfát felett megszárítjuk, szűrjük és vákuumban bepároljuk. A maradékot metilénklorid-hexánból történő kristályosítással nyerjük a 6«,ll/3-difluor~9«-klőr-17a-metil-androstan-17/?-ol-3-ont. 19. példa: 9'í ~ll/ ? -difluorandrostan-3,17-dion előállítása. Egy gramm 9(il)-androsten-3,17-diont 20 ml tetrahidrofurán és 30 ml kloroform keverékében, amely 630 mg finoman porított ólomoxidot tartalmaz, az 5B. példában ismertetett módon 5 mi kloroformtetrahidrofuránban oldott 680 mg fluorhidrogénnel reagáltatjuk. A keletkező terméket a leírt módon elválasztjuk és aceton-hexánból történt kristályosítással kapjuk a 9«,ll/?-difluorandrostan-3,17-diont. 20. példa: 9o-bróm-ll/?-fluor -17"- metilandrostan -17/^-ol-3--on előállítása.
