149454. lajstromszámú szabadalom • Eljárás újsteroidok előállítására
149.454 9 ját klórgázzal és litiumkloriddal kezeljük jégecetes oldatban a 2. példában leírt eljárás szerint. A kapott terméket aeetonból átkristályosítva a 9«,ll^-dikiór-l,4-pregnadien- 17x,21-dio!- 3,20-diont nyerjük. Olvadáspontja 238—241 C° (boml.); -° T-íeOH /a/ -4-134? (DiridJn / " ' ~ 237 m«í= 15,400. z { f) v* - max 12. példa: 9a,llP-díklői'-'L4-androstadien-3,17-di.on előállítása. 1,32 g l,4,9-(ll)-androstatrien-3,17-dionnak és 5,0 g litiumkloridnak 80 ml dietiiecetsavban szobahőmérsékleten összekevert oldatához hozzáadunk 686 mg N-klórszukcinimidet és ezt követően egyv szerre 5 ml n vizes sósav oldatot. Szobahőmérsékleten 17 órán át tovább keverjük és a reakciókeveréket ezután nátriumhidrogénkarbonáttal telített vizes oldatba öntjük. A kapott keveréket raetilénkíoriddai extraháljuk és a kivonatokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepárolva kapjuk a nyers terméket. Aceton-hexánból való kikristáiyosítás után a 9«-ll/S-diklór-l,4-androsíadieil-3,17-diont nyerjük. Olvadáspont 227—231 C° boml.;/"«/'- 173 (di-MeOH oxan) / ,„.3V . 235 m/i (15,600). ' max • \ > / A fenti eljárás alkalmazásával a köveikező vegyületeket állíthatjuk elő: 9a-bróm~ll:>-klór-l,4--androszladien-3,17-dion: 9a-brórn-ll/*-l.'luor-4-androszten-3,17-dion: 9ö ,ll^-dibróm-l,4-androstadien-3,17-dion; 9*,llP'-difiuor-l,4-androstadíen-3,17-dion; 9«-jód-17-/^-f luor-1,4-androstadien-3,17-dion; 9«-f luor-1 l/>'-bróm-l,4-anrostadién»3,17-dion; 2-metil-9o:-kiór-ll/5 -fluor-4'-andro5ten-3,17-dion. 13. példa: 9«-bróm-l 1 ß-fluor-1,4-androstadien-3,17-dión előállításat" A) 1,0 g l,4.9(ll)-androstatrlen--3,17-dionnak 50 ml dietilecetsavval jól elkevert oldatához, amely egy polietilén edényben van, szobahőmérsékleten hozzáadunk 1,35 g fluorhidrogénnek 5 ml 1 : 2 arányú kloroform-tetrahidrofuránban készített oldatát és ezután 535 mg N-brómacetamidot. Még tovább keverjük szobahőmérsékleten 12 órán keresztül és az oldatot ezután 500 ml 10%-os vizes nátriumhidrogénkarbonát oldatba öntjük. A keveréket metilénkloriddai extraháljuk és a kivonatokat vízzel mossuk, magnéziumszulfáttal szárítjuk és vákuumban bepárolva 1,21 g nyersterméket (91%) kapunk. Aceton-hexánból történő kristályosítás után nyerjük a 9«-bróm-ll/5-fluor-l,4-androstadien-3,17-diont. Olvadáspontja 194— 196 *C°, boml. /a/ 118° (dioxán) max. 239 m/j. (14,000). 14. példa: 6a-metil-9a-klór-ll/S-flacr-1.4-androstadien-3,17--dion előállítása. A) 6a-metil-l,4,9(ll)-ancírc3tatrien-17-dien. 5 g 6«-metil-l,4,9(ll)-pregnatrien-17.J',21-diol-3,20-dion 21-acetátnak metanol-kloroformos (3 : 1, 200 ml) oldatát 5 C°-ra lehűtjük és ezután állandó keverés közben cseppenként hozzáadunk 0,1 N-nátriumhidroxid oldatot (53,9 ml). A keverési 5 C'"-on még 10 percen át folytatjuk és a reakciókeveréket ezután vízzel hígítjuk és metilénkloriddai extraháljuk. A szerves kivonatot vízzel mossuk és vákuumban végzett desztillálással megkapjuk a nyersterméket. Aceton-hexánból történő kristályosítással a 6«-metil-l,4,9(1 l)-pregnatrien~17"-í,21-diol-3,20-aiont nyerjük. Ezt a vegyületet ezután a 12. példában ismertetett eljárás szerint nátriumbizmiitáttal kezeljük és kapjuk a 6a-metil-l,4,9(lí)-androstairien-3,17-diont. B) 6«-metil-9«-klór-ll/'-f luor-1,4-androstadien-3,17-dion. Egy gramm ö'-'-metil-l,4,9(1 l)-andostatrieri-3,17--diont 50 ml dietiiecetsavban beleviszünk egy polietilén palackba szobahőmérsékleten. Az oldathoz ezután 5 ml 1 : 2 kloroform-tetrahidrofuránban oldott 1,35 g hidrogénfluoridot és ezután 540 mg N-klórszukcinimidet. A csapadékot szilika-géíeh kromatográfiaijuk és 50%-os hexán-éterrel eluáljuk. Az így kapott szilárd anyagnak aeetonból való átkristályosításával nyerjük a 6«-metil-9«-klor-llß-f luor-1,4-androstadien-3,17-diont. 15. példa: 9«-bróm-ll^-fluor-17a-metil-4- androsten-17/'-ol-3-on 17-propionát előállítása. Egy gramm 17«-metil-4,9(ll)-androstadien-17/?-ol-3-on 17-propionátot reagáltatunk 423 mg N-brómacetamiddal és 1,07 g fluorhidrogénnel a 3A. második változatában ismertetett eljárás szerint. Ilyenképpen kapjuk a 9a-bróm-ll^-fluor-17a-metil-4-androsten-17/?-ol-3-on 17-propionátot. 16. példa: 9ct ,ll/ 3 -diklór-l,4-androstadien-17/>'-ol-3-on előállítása. A) l,4,9(ll)-andostatrien-17/S-ol-3-on. 200 g saccharozet 1,5 1 vízvezetéki vízben 2 literes Fernbach-palackban oldunk, hozzáadunk 500 mg l,4,9(ll)-androstatrien-3,17-diont. A keletkezett szuszpenziót 15 font/coll2 nyomáson 120 C° hőmérsékleten autoklávban 45 percen keresztül kezeljük és ezután lehűtjük. A lehűlt oldathoz hozzáadunk 100 ml etanolt és 100 g pék-élesztőt. A reakciókeverék pH-ját híg kénsavval 4,5—5,0 értékre állítjuk, az élesztőt diszpergáljuk és igen lassan megindítjuk a mechanikai keverést, ügyelve arra, \\ogy anaerob feltételeket biztosítsunk. A keverést 48 órán át folytatjuk és az első 12 órában a közeg pH-ját óránként beállítjuk 4,5—5,0 értékre híg ammoniumhidroxid hozzáadásával. A pH-t ezután minden 8 órában meghatározzuk és beállítjuk. A keveréket a reakció idő után egy órán keresztül centrifugáljuk és a felső folyadé-
