149450. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új helyettesített szukcinimidek előállítására

2 149.450 a kettőskötésére ciánhidrogént addicionálunk és az így keletkezett (V) általános képletű vegyületet tömény sósavval elszappanosítva és dekarboxilezvé helyettesített borostyánkősavvá alakítjuk. Ezt valamely absz. alkanol és hidrogénklorid segítségével a (VI) általános képletű helyettesített borostyánkősav-diészterré észterezzük. Az eljárást egészen a (VI) képletű diészter előállításáig célszerűen az egyes közbenső termékek elkülönítése ill. tisztítása nélkül folytathatjuk le. A (VI) általános képletű helyettesített borostyánkősav-diésztert ezután tömény vizes ammóniaoldattal vagy valamely primer alkilaminnal, mint pl. folyékony metilaminnal, etilaminnal stb., előnyösen zárt edényben; reagáltatva a kívánt (í) általános képletű helyettesített szukcinimiddé alakíthatjuk át. Minthogy az utolsó reakciőléptsben előbb a megfelelő helyettesített borostyánkősav-diamid-származék képződik, a reakcióelegyet a diamid gyűrűzárása céljából a reakció végső szakában magas, pl. 180° és 25l0° közötti hőmérsékletre kell felhevíteni. Az (I) általános képletű új helyettesített szukcinimidek színtelen, szobahőmérsékleten olajszerű vagy szilárd, kristályos halmazállapotú vegyületek. Ezek a termékek a szokásos" szerves oldószerekben könnyen, vízben azonban nem oldódnak. Szervetlen vagy szerves savakkal stabil, szobahőmérsékleten kristályos, vízben könnyen oldódó sókat képeznek. A találmány szerinti eljárással előállítható új vegyületek gyógyászatilag értékesíthető farmakodinamikai tulajdonságokat mutatnak; e tulajdonságok részben kolinerg hatás-típuson alapulnak. Így pl. a spir9-(l-metil-piperidii-4)-N-metil-szukcinimid és a megfelelő -N-etil-szukcinimid széleskörű paraszimpatomimetikus hatásukkal tűnnek ki, e hatás perifériásán ós centrálisán is megnyilvánul. Ezek a vegyületek a kísérleti állatokon vérnyomáscsökkentő és pulzus-frekvenciacsökkentő hatást mutatnak; egyidejűleg fokozzák a vékonybél és a húgyhólyag motilitását (mozgásképességét), nagymértékben elősegítik továbbá a nyálfolyást és a gyomornedv-kiválasztást. A centrális kolinerg hatások a narkózis határozott rókázásában, észrevehető fájdalomcsillapító hatásban, valamint a feltételes reflexek gátlásában is megnyilvánulnak. Ebben az esetben paraszimpatomimetikus hatásokról van szó, amit az is mutat, hogy a hioszciamm. és más centrális hatású antikolinergikus szerek nagy adagjai a centrális hatásokat is gátolják vagy teljesen megszüntetik. Az új vegyületek a gyomor-béltevékenységre és a húgyhólyag működésére kifejtett serkentő hatásuknál fogva a gyomor- és bélbetegségek kezelése terén, valamint az urológiában alkalmazhatók. Felhasználhatók e vegyületek egyidejűleg a pszichikai zavarok megnyugtatására és kezelésére, valamint a fájdalmakkal járó állapotok kezelésére is. Ezen túlmenően a találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek értéke közbenső termékekként is szerepelhetnek különféle gyógyszerek előállítása során. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; e példák azonban egyáltalán nem merítik ki a találmány terjedelmét. A példákban az összes hőmérsékleti adatok Celsius-fokokban értendők, az olvadás- és forrpontok korrigált értékekkel vannak megadva. 1. példa: Spiro-(l-nietii-piperidil-4)-szukcinimid. (8~metil-2,8-diaza-spiro[4,5]dekán-l,3-dion.) a)(l-nietil-piperidiiidén-4)-cián.ecetsav-etilészter, 113,0 g ciánecetsav-etilészter, 113,0 g 1-meiii-piperidon-4 és 23 ml jégecet elegyét 4 óra hoszszat forraljuk 250 ml benzolban. A reakció folyamán lehasadó vizet vízleváiasztó segítségével folyamatosan eltávolítjuk a visszacsepegő folyadékból. 2,5 óra elteltével a lehasított víz menynyisége eléri a 18 ml-t. További 1,5 óra forralás után 300 ml benzolt adunk az elegyhez, majd 15!) mi jéghideg telített káliumkarbonát oldattal kirázzuk a reakcióelegyeh A káliumkarbonát oldatot még egyszer extraháljuk 150 ml benzollal, majd az egyesített benzolos kivonatot 50 ml vízzel egyszer átmossuk. A benzolos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, majd. bepároljuk és a sötét színű maradékot nagyvákuumban óvatosan desztilláljuk. Már csekély mértékű túihevítés is — pl. a desztilláció során — számottevő bomlással jár. A tiszta (l-metil-piperidilidén-4)-ciánecetsav~ -etilészter színtelen, viszkózus olaj, amelynek forrpontja 0,05 mm Hg-oszlop nyomás alatt 114—115 *• Törésmutatója riß " = l,49o2. A hidrokloria etanolból finom tükristályok alakjában kristályosodik, e kristályok ] 82—183" hőmérsékleten, bomlás közben olvadnak. b) ííl-nietil-4-karfoetoxi-píperidii)-4]-ecetsavas etilészter. 87,3 g (l-metil-piperidilidén-4)-ciánecetsavas etilésztert és 42,5 g kálinmcianidot együtt, 130 ml 50%-cs etanolban vízfürdon hevítünk. 10 perc elteltével 15 ml vizet adunk az elegyhez és még további 5 percig a vízfürdőn hagyjuk. A kapott tiszta, narancsszínű oldatot szobahőmérsékletre hűtjük le, majd jéghűtés mellett 80 ml tömény sósavat adunk hozzá. Az oldatot ezután vízsugárvákuum alatt, 60° hőmérsékleten szárazra pároljuk be, a maradékot 150 ml vízzel felvesszük és a vizes oldatot jéghűtés közben sósavgázzal telítjük. Ezután az elegyet 20 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, majd ismét szárazra pároljuk. A színtelen, kristályos maradékot 60 óra hosszat szárítjuk foszforpentoxid felett, majd 500 ml kalciumoxid felett szárított etanolban szuszpendáljuk és a szuszpenziót jéghűtés mellett száraz sósavgázzal telítjük, majd 15 óra hosszat forraljuk, visszacsepegő hűtő alatt. Ezután az oldatot nitrogén-áramban, vízsugár-vákuum alatt, 60° hőmérsékleten eredeti tárfogatának egynegyedére pároljuk be, hatásos hűtés közben kétszeres mennyiségű vízzel felhígítjuk, káliumkarbonáttal telítjük, majd háromszor extraháljuk 250—250 ml kloroformmal. A kloroformos kivonatot egyesítjük, vízzel egyszer átmossuk és nátriumszulfáton szárítjuk. A kloroform, elpárologtatása után kapott olajszerű maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. A tiszta [(l-metil-4-karb-