149357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pirimido (5,4-)pirimidin származékainak előállítására
6 149.357 ban. A kapott új vegyület a legtöbb szerves oldószerben könnyen oldódik. A kiinduló anyaggal ellentétben azonban csak igen nehezen oldódik hígított savakban. A termék a klorál ízétől és szagától teljesen mentes. Ha a 2,6-bisz-(dietanolarnino)-4,8-dipiperidinopirimidopirimidint klorál nagy feleslegével oldószer nélkül reagáltatjuk, akkor szilárd reakcióterméket kapunk, amely azonban jóval több klorált tartalmaz, mint amennyi a fenti vegyület összetételének megfelel. 12. példa:_ 2,6)-bisz-(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pirimidopirimidin-di- {«-D-glukopiranozid). 27 g (0,065 .. mól) l-bróm-2,3,4,6-tetraacetíl-D-glükózt 350 ml dioxánban 4,5 g (0,009 mól) 2,6-bisz-dietanolamino)-4,8-dipiperidiino-pirimidopirimidinnel, 7,2 g ezüstkarbonáttal és 10 g vízmentes nátriumszulfáttal 2 hétig keverünk szobahőmérsékleten, fény kizárásával. Ezután, a dioxánt vákuum alatt elpárologtatjuk és a kapott olajos maradékot éterben oldjuk, majd az ezüstbromidból és nátriumszulfátból álló csapadékot kiszűrjük. Az éteres szüredéket ezután háromszor kirázzuk 0,1 n sósavoldattal, majd a savas vizes fázist 2,5 n ammóniumhidroxid-oldattal 8,6 pH-értékre állítjuk be: Az ennek isorán kiváló olajat, amely mono-, di-, tri- és tetra-acetilglükozidok keverékéből áll, centrifugálással elkülönítjük, megszálltjuk és kevés metanolban oldva szilikagélen adszorbeáltatjuk. Ezután a szilikagélt az acetilglükozidok szétválasztása céljából, kromatográfiai oszlopon 9 rész éter és 1 rész n-butanol elegyével eluáljuk. A megfelelő frakciók bepárlása útján kapjuk meg a 2,6-bisz-(dietainolamino)-4,8-dipiperidino-pirimidopirimidin-di-(2,3,4,6-tetra-0-aoetil-ct-D-glükopiranozíid)-ot. Ezt némi vizet tartalmazó éteres oldatban báríumhidroxid segítségével elszappanosítjuk, amikor is a kívánt 2,6--bis'Z-{dieitanolarn.ino)-4,8-dipiperidino-pirimido-pirimidin-di-(a-D-glukopiranozid) keletkezik. Ez a vegyület nem mutat éles olvadáspontot, 120 és 180 C° között olvad. A 2,6-bisz-(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pirimidopirimidin alkalmazott mennyiségére számított termelési hányad a diglükozidra számítva az elméleti mennyiség 10%-ának felel meg. C3 6H 6 oN 8 Oi4 (328,9). Számított értékek: C 52,0, H 7,3, N 13,5. Talált értékek: 51,65, 7,5, 12,72. A termék ibolyántúli színképe (n/50 HCl) 280 millimikronnál mutat abszorpciós maximumot; skorr 280 millimikron (n/50 HCl) W 22 390. 13. példa: 2,6-bisz-(dietanolamino)-4,8l-dipiperidino-pirimidopirimidin-mono-^-D-glukopiranozid-uronsav. 12,2 g (0,031 mól) metil-l-bróm-2,3,4-triacetil-/5-D-glukuronátot 200 ml dioxánban 1,93 g (0,0038 mól) 2,6-bisz-(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pirimidopirimidinnel, 3,2 g ezüstkarbonáttal és 4 g vízmentes nátriumszulfáttal 2 hétig keverünk szobahőmérsékleten, fény kizárásával. A kapott reakcióelegy további feldolgozása a 12. példában leírthoz hasonló módon történik. Az elszappanosítáis után kapott 2,6-biiSZ^(dieta!nolamino)-4,8-dipiperidino-pirimidopirimidin-monO'-/5-D-glukopiranozid-uronsav 136—140 C°-on olvad. A kiinduló anyagként alkalmazott 2,6-bisz-(dieta!nolamino)-4,8-dipiperidino-pirimidopirimidin mennyiségére számított monoglukuronid-hozam az elméleti mennyiség 15%-ának felel meg. C3oH4 flN 8 Oio (680,7). Számított értékek: C 52,93, H 7,11, N 16,46, Ms 680,7. Talált értékek: 52,80, 7,33, 16,10, 16,65, 690,0. A termék ibolyántúli színképe: X„,ax= 282 m,« {n/100 HCl); A,wax— 287,5 m/x (metanol); Skarr- 280 mtt {n/100 HC1) = 17 950 «287,5 (metanol) — 38,0 14. példa: A 2,6-bisz-(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pirimidopirimidin-mono-/'-D-glukopirariozid-uronsav bio-szintézise. a) Patkány segítségével: Uretán-narkózisban epe-katétert vezettünk be a patkányba, majd 2,6-bisz^(dietanola:mkio)-4,8-dipiperidino-pirimidopirimidint 3—4,0 pH-értékű sósavasN oldatban, 100 mg/kg (a patkány testsúlyára számítva) mennyiségben fecskendeztünk be a patkány farok-vénájába, ezután pedig 4 óra hosszat felfogtuk a patkány epeváladékát. A 4 óra folyamán összegyűjtött epét ugyanolyan térfogat vízzel, valamint négyszeres térfogat 0,2 n bórsavtompítóoldattal (pH = 10,0) elegyítjük. Az elegyet azután ötször kirázzuk felényi térfogatú n-butanollal. Az egyesített butanolos kivonatot szárazra pároljuk be. -A száraz maradékot a lehető legkisebb mennyiségű metanolban oldjuk, majd éter nagy feleslegével kicsapjuk. A csapadékot centrifugálással elválasztjuk, megszárítjuk, majd ismét a lehető legkisebb mennyiségű metanolban oldjuk ós szilikagélen adszorbeáltatjuk. Ezután a szilikagélt kromatográfiai* oszlopban 3 rész éter és 1 rész metanol elegyével, a metanolkoncentráció fokozatos emelése mellett eluáljuk. A megfelelő frakciók bepárlása útján zöld amorf port kapunk, amelyet az elemzés céljaira etanolból történő átkristályosítással tisztítunk. A kapott termék azonos a 13. példában leírt módon szintézissel előállított 2,6-bis; z-(dieta;nolamino)-4.8-dipiperidino-pirirnidopirimidi:n-mono-/5--D-glukopiranozid-uronsavval. b) Nyulakon: A nyúlon ugyancsak uretán-narkózisban epekatétert alkalmaztunk. Ezután a 2,6-bisz-(dietanolamino)-4,8-dipiperidino-pirimidopirimidint intravénás injekció útján beadtuk, mégpedig a nyúl súlyára számítva 350—400 mg/kg mennyiségben (félórás időközökben 100—100 mg/kg adagokban). A nyúl teljes epeváladékát 6 órán keresztül felfogjuk. A felfogott epeváladék további feldolgozása az a) alatt leírthoz hasonló módon történik. A kapott termék ebben az esetben is azonos 13. példában leírt módon szintetikusan előállított 2,6-bis-(diei tanol:amino)-4,8-dipiperidino-pirimidopirimidin^mono-/í-D-glukopiranozid-uronsavval. Az elkülönített 2,6j bisz^(dietanolafnino)-4,8-
