149357. lajstromszámú szabadalom • Eljárás a pirimido (5,4-)pirimidin származékainak előállítására
2 149.357 2,8-di-(etoxi)-4,8-bisz-(dietía:nola'rnino)-pirimidopirimidin, 2,6-bisz-(dietanolamino)-4,8,di-(etoxi)-pirimidopirirnidin, 2-etoxi-4,8-metiletanolamino-pirimidopirimidin. Az oxialkilamino-csoportokat tartalmazó fenti általános képletű pirimidopirimidin-származékok észterei az egyéb alkoholok, ill. poiialkoholok észtereihez hasonló módon, szervetlen vagy szerves savakkal vagy ezek származékaival történő reagáltatás útján állíthatók elő. Igen alkalmasnak bizonyult erre a célra az illető vegyületek savhaiogenidekkel vagy savanhidridekkel, beleértve a vegyes karbonsav-szénsavanhidrideket is, valamint keténekkel, ill. diketénekkel, adott esetben katalitikus anyagok, mint pl. tercier aminők jelenlétében történő reagaltatása. Tekintetbe jöhet azonban előállítási eljárásként a rövídszónláncú alkoholokból és a kívánt karbonsavból képezett észterrel történő átészterezés is, adott esetben valamely alkálifém, alkálikarbonát, alkáli amid vagy alkálihidroxid katalitikus mennyiségeinek jelenlétében és a képződő könnyen illanó alkoholnak az egyensúlyi elegyből való egyidejű eltávolításával. Olyan esetekben, amikor a kívánt karbonsav kloridja csak nehezen hozzáférhető, előnyös lehet oly módon eljárni, hogy a • pirimido-pirimidil-aminoalkoholokat a szabad karbonsavakkal reagáltatjuk, mikor is közbenső termékekként a savak reakcióképes származékait hozzuk létre. Különösen az érzékeny karbonsavakkal történő reagáltatás esetén előnyös lehet a már hidegen végbemenő enyhe észterezés, pl. karbodiimidek segítségével, a reakció során keletkező víz egyidejű kémiai lekötésével. A találmány szerinti észterezési művelethez savkomponensként a több-bázisú szervetlen savak mellett elsősorban az olyan karbonsavak és ezek származékai jöhetnek tekintetbe, amelyek még további helyettesítőket is tartalmaznak, elsősorban hidrofil csoportokat, mint pl. hidroxil- vagy karboxilcsoportokat, szulfonsavmaradékokat, szabad vagy helyettesített aminoesoportokat, beleértve a kvaternér ammóniumcsoportokat is, vagy pedig ilyen csoportokká átalakítható egyéb maradékokat, mint pl. halogénatomokat, karbobenzoxi-csoportokat, vagy karbetoxiamino-csoportokat. Ezeket az utóbb említett csoportokat az észterezés megtörténte után önmagukban ismert módszerekkel alakíthatjuk át a kívánt csoportokká. Ismert ilyen módszer pl. az aminocsoport karbetoxi-, ill. karbobenzoxi-maradékkal való megvédése és e csoport utólagos lehasítása; ezt a módszert elsősorban a fehérje-kémiában szokták alkalmazni. Ha a pirimidopirimidil-aminoalkoholokat a találmány értelmében dikarbonsavak belső anhidridjeivel észterezzük, akkor szabad karboxilcsoportot tartalmazó észterekhez jutunk, amelyek bázisokkal képezett addíciós sói többek között azért előnyösek, mert a fiziológiás pH-tartományban különösen jó oldhatóságot mutatnak. Az észterezéshez kiinduló anyagként legtöbbnyire a fent megadott általános képletű szabad alkoholokat alkalmazzuk ugyan, lejárhatunk azonban oly módon is, hogy az alkoholoknak az oxialkil-gyökben levő hidroxilcsoportjait előbb halogénnel helyettesítjük, majd az így kapott halogénaikil-származékokat a megfelelő karbonsavak sóival elsősorban az ezüstsóval reagáltatva alakítjuk át a kívánt észterekké. Ez a módszer pl. a polioxikarbonsavakkal történő észterezés esetén lehet célszerű. A találmány szerinti eljárásban sav-komponensként alkalmazható vegyületek példáiként a következőket említhetjük meg: ecetsavanhidrid, borostyánkősa.vanhidrid, glutársayanhidrid, maleinsavanhidrid diacetilborkősavanhidr id, f tálsavanhidrid, szarkozinanhidrid, kámforsavanhidrid, klóracetilklorid, fenilacetsavklorid, szalicilsavklorid, karboibenzoxigliciinklorid, betainklorid, morfolinecetsavklorid-hidroklorid, piridinoecetsavetilííszter, glukonsav ill. ennek ezüstsója acetilglutaminsavanhidrid, etándiszuifonsavanhidrid, béta-szulfopropionsavklorid, szulíoszalicilsav ill. ennek kloridja, triklóracetilklorid, karbobenzoxiglicilglicilin, klórszénsavészterek, szulfurilklorid, foszforsavklorid, hangyasav, karbobenzoxi-glicinciánmetilészter, klorszulfonsav, etimitrit. A pirimidopirimidil-aminoalkoholok étereinek előállítása ugyanolyan 'módszerekkel történhet, amilyeneket az egyéb bonyolult szerkezetű alkoholok étereinek előállítása során alkalmazni szoktak, pl. az alkálialkoholátok halogéntartalmú reakció-partnerekkel, mint pl. metiijodiddal, benzilkloriddal, allilbromiddal, béta-klőretanollal stb. történő reagáltatása útján. Eljárhatunk azonban oly módon is, hogy előbb a fentebb már említett pirimidopirimidil-aminoalkilhalogenideket állítjuk elő és azután ezeket reagáltatjuk a megfelelő alkálialkoholátokkal. A pirimidopirimidil-aminoalkoholok értékes étereit állíthatjuk elő a szabad alkoholok alkiiénoxidokkal vagy alkiléniminekkel való reagáltatása útján is, A fentebb megadott általános képletű pirimidopirimidiri-szárrnazékok félaeetáljait és acetátjait az egyéb alkoholok ilyen származékainak előállítása során szokásos módszerekhez hasonló módon állíthatjuk elő, aldehidekkel vagy ezeknek megfelelő vegyületekkel történő reagáltatása útján. Az acetálok csoportjába tartozó glukuronidek előállításának egy további lehetséges módszere az. hogy a fentebbi meghatározásnak m»egí'elelő pirimidopirimidm-szárrnazékokat olyan emlős állatoknak adjuk be, amelyek az alkoholok glukuronidek alakjában történő kiválasztására képesek. Ilyen emlős állatokként különösen kutyák, patkányok és nyulak használhatók. A vegyület beadása célszerűen intravénás injekció alakjában történhet. Az állat szervezete által létrehozott terméket azután egyszerű módon, pl. egy katéternek az epébe történő bevezetése, az epeváladék kivétele és feldolgozása útján nyerhetjük el. A találmány szerinti eljárással előállítható pirimidopirimidilaminoalkohol-fclacetálok és -acetálok közül különösen az olyan aldehidekkel képezett származékok érdekesek, amelyek még további helyettesítőket, mint pl. halogénatomokat vagy hidrofil csoportokat tartalmaznak. Elsősorban az oxi- ill. polioxi-aldehidekkel képezett vegyületek értékesek, minthogy ezek a semleges pH-tartományban vízben igen jól oldódnak. Másrészt a pirimidopirimidil-aminoalkoholoknak pl. az igen könnyen reagáló klorállal való reagáltatása útján elvan termékekhez jutunk, amelyek a gyógyászati
