148668. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az indol-sorozatbeli új észterek előállítására

2 148.668 A kiindulóanyagként alkalmazott oxi-indol-származékok, amelyek a fenti (II) általános képlettel jellemezhetők, a 148.142 sz. magyar szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárással kapott új vegyületek szobahőmérsékleten szilárd, legnagyobbrészt 'szépen kristályosodó anyagok. Ezek a vegyületek szerves és szervetlen savakkal stabil, részben vízben oldódó sókat képeznek. Csaknem valamennyi szerves oldószerben mérsékelten vagy jól oldódnak, vízben azonban általában nehezen oldhatóak. Keller-reagenssel [vas(III)kloridot tartalmazó jégecet és tömény kénsav) pozitív színreakciót adnak, amelynek színárnyalata a jelenlevő észtercsoport fajtájától függ. Ezek az indol-sorozatbeli új észterek gyógyászatilag hasznosítható, érdekes farmakodinamikai tulajdonságaikkal tűnnek ki. Elsősorban a központi szimpatikus idegrendszerre gyakorolnak serkentő hatást, amely mydriasis, vérnyomásnövekedés, hőmérsékletemelkedés és a, vércukor-tartalom növekedése, valamint a béltevékenység gátlása által nyilvánul meg. Emellett ezek a vegyületek határozott iszerotonin-antagonista tulajdonságokat mutatnak és fokozzák a spinalis reflexeket. Ugyanakkor e vegyületek kismértékű nyugtató és impulzusgátló' hatást is kifejtenek. Emellett, el képesek nyomni a rezerpin szedatív és görcsfokozö hatását. A központi vegetatív idegrendszerre gyakorolt hatásuk, valamint impulzusgátló és reze.rpin-antagonista tulajdonságaik folytán e vegyületek különféle pszichikai megbetegedések, mindenekelőtt .kényszerneurózisok, továbbá neurotikus és pszichotikus eredetű depressziós és félelmi állapotok gyógykezelése terén alkalmazhatók. A fenti (I) képletű 4-oxi-indol-észterek igen kismértékű toxikusságot mutatnak. A szervezet gyakorlatilag teljes mértékben reszorbeálja őket és így elsősorban orálisan alkalmazhatók, beadhatók azonban ugyanilyen jó eredménnyel szubkután, intra muszkuláris vagy intravénás injekcióban is. Felhasználásúik elsősorban terápiás célokra történhet, e vegyületek azonban értékes közbenső termékek is lehetnek más gyógyszerek előállítása során. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány terjedelme egyáltalán nem korlátozódik ezekre a példákra. A példákban az összes hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adtuk meg, az olvadáspontok korrigálatlan értékek. 1. példa: 4-oxi-N-dinietiltriptamin-benzoesavészter. [3-(2'-dimetilaminoetil)-4-benzoxi-indol.] 408 mg 4-oxi-N-dimetiltriptamint 2 ml n-nátronlúgoldattal szárazra párolunk be, majd a száraz maradékot 15 ml 1,2-dlmetoxi-etánban oldjuk és az oldathoz 5 ml 1,2-dimetoxi-etánlban oldott 267 mg benzükloridot adunk. Az elegyet 2 óra hosszat rázatjuk rázógépen, majd választótölcsérben víz és kloroform között kirázzuk. A különválasztott kloroformos fázist káliumkarbonáíon szárítjuk, majd szárazra pároljuk be és a maradékot étilacetát és petroléter elegyéből kristályosítjuk, amikor is 109—111° hőmérsékleten olvadó hatszögű lemezes kristályok alakjában kapjuk a 4-oxi-N-dimetiltriptamin-benzoesa vesztért. Keller-féle színreakció: barnás árnyalatú ibolyaszín. 2. példa: 4-oxi-N-dimetiltriptamin-ecetßaveszter. [3-(2'-dimetilaminoetil)-4-acetoxi-indol.] 408 mg 4-oxi-N-dimetiltriptamint az 1. példában leírt módon, nátriumsó alakjában, 1,2-dimetoxi-etános oldatban acetilkloriddal reagáltatunk és a reakcióelegyet 2 órai állás után az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. Éter és petroléter elegyéből kristály ásítva, 92—95° olvadáspontú termék, alakjában kapjuk a 4-oxi-N-dimetiltriptamín-ecetsavésztert. Keller-féle színreakció: zöld, majd ibolyaszínűvé válik. 3. példa: 4-oxi-N-dimetiltriptamin -p-toluolszulfonsavészter. [3-(2'-dimetilaminoetil

l)-4-p^!oluolisEulfoiniloxi -indok] 4-oxi-N-dimietiltripíamint káííumsó alakjában, az 1. példában leírt módon, 1 mól p-toluolszulfonsavkloriddal reagáltatunk, majd a reakcióelegyet az 1. példában leírt módon dolgozzuk fel. A termékként kapott 4-oxi-N-dimetiltriptamin-p-toluolszulfonsavészter kloroformból rövid prizmás kristályokban kristályosodik, op. 134—138°. Keller-féle színreakció: barnás árnyalatú ibolyaszín, tiszta ibolyaszínűvé válik. 4. példa: 4-oxi -N-dimetiltriptamin-O -(N'-metilkarbaminsavészter). [3-(2'-dimetilaminoetil)-4-metilkarbamoiloxi- indok] 500 mg 4-oxi-N-diinetirtripta.mint 8 ml absz. kloroformban oldunk, az oldathoz 0,2 ml trietilamint és 1,5 ml metilizocíanátot adunk, majd a reakcióelegyet 20° hőmérsékleten 3 óra hosszat állni hagyjuk. Ezután az elegyet szárazra pároljuk be és a 730 mg színtelen olaj alakjában kapott nyers terméket 15 g alumíniumoxidon kromatografáljuk. A kívánt reakcióterméket 0,5% etanolt tartalmazó benzollal mossuk a. szűredéfebe. A kapott 4-oxi-N -dimetiltriptamin- O- (N'-metil- karbaminsavészter) kloroformból zömök prizmák alakjában kristályosodik, op. 141—144°. Keller-féle színreakció: fokozatosan barnásibolya színűvé válik. 5. példa: 4-oxi-N-dimetiltriptamin-szulíonsavészter. [3-(2'-dimetilaminoetil)-4-szulfoniloxi-indol.] 58 mg fém-nátriumból és 30 ml absz. etanolból nátriummetilát-oldatot állítunk elő és ehhez nitrogén-légkörben hozzáadunk 510 mg 4-oxi-N-dimeti.ltriptamint. 15 perc múlva az elegyet szárazra pároljuk be, majd a maradékot még 1 óra