148656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag értékes új vegyületek előállítására
148.656 «. -O legalkalmasabb adagját, a beadás módját, az alkalmazandó gyógyszert. Általában kicsiny, az optimális adagnál lényegesen kisebb adagokkal kezdi majd a gyógykezelést és apránként növelni fogja az adagokat, adott körülmények között optimális hatás eléréséig. A szernek per/os beadásánál általában nagyobb mennyiségű hatóanyagra lesz szükség ugyanazon hatás elérésére, mint kisebb mennyiségnek parenterális beadásánál. A találmány szerint diuretikumok dózis-szintje más gyógyszerek szokásos szintjével azonos nagyságrendű. Hatásos dózis általában napi 100—500 mg, bár ezek a szerek ettől eltérő adagolási egységekben is alkalmazhatók. Különösen előnyösek a 25— 250 mg hatóanyagot tartalmazó tabletták. A fentebbiekben hivatkozás történik a gyógyászatilag elfogadható anionok példáiként a jodid, klorid, bromid, szulfát, metilszulfát, acetát, Propionat, tartarát, citrát, glukortát stb. ionok említhetők. A „gyógyászatilag elfogadható anion" kifejezés a szakmabeli számára határozott jelentéssel bír. A szokásos . meghatározás értelmében ez a nem-toxikus anionja bármely olyan egyszerű savnak, amelyet gyógyszerek készítése során a bázisos jellegű gyógyszer-hatóanyagok közömbösítésére használni szoktak, ha az illető bázisos hatóanyag sóját kívánják gyógyászati, célokra alkalmazni. Ilyen esetekben tehát a molekula gyógyászati hatása elsődlegesen a kationtól függ, az anion főként csak arra szolgál, hogy a molekulát eléktroneutrálissá tegye. Hasonlóképpen határozott : jelentéssel bír a szakmabeli számára a „gyógyászatilag elfogadható kation" kifejezés is. Ez a szokásos meghatározás értelmében a nemtoxikus kationja valamely olyan bázisos jellegű vegyületnek, amelyet gyógyszerek készítése során a savas jellegű gyógyszerhatóanyagok közömbösítésére használni szoktak, ha az illető savas hatóanyag sóját kívánják gyógyászati célokra alkalmazni. Ilyen esetekben tehát a molekula gyógyászati hatása elsődlegesen az aniontól függ, a kation főként csak arra szolgál, hogy a molekulát eléktroneutrálissá tegye. Az általában használatos gyógyászatilag elfogadható anionok példáiként a nátrium, kálium, kalcium és magnézium említhetők. A találmány szerinti vegyületeknek ezen savas és bázikus addíciós sói szokásos módszerekkel állíthatók elő. Ezen eljárások egyike szerint a szóbanforgó vegyületeket vizes oldattal kezeljük, meíjy a reagenseknek ekvivalens mennyiségét tartalmazza, vagyis a gyógyszertanilag elfogadható bázist. Ezt követőleg a keletkezett keveréket besűrítik, amikor is a kívánt terméket kapjuk. A gyógyászatilag elfogadható bázisok azok, amelyek a fent ismertetett kationokat tartalmazzák. Ily bázisok pl. a hidroxidok, a karbonátok vagy hidrogén-karbonátok. Természetesen gyógyszertanilag elfogadhatatlan savaikkal vagy bázisokkal létesített sók, mivel gyógyászati szempontból nem hasznosak, csak a találmány szerinti gyógyszerek tisztítására, valamint a gyógyszertanilag elfogadható sók előállítására használhatók fel. A fent leírt 5-helyettesített -2,4-diszulfamil-anilinek előállíthatók az irodalomban, pl. a Monatsch, Ohem. Vol 48 p. 87 (1927.) folyóiratban ismertetett eljárással, amely szerint egy metaJhelyettesített anilint 10—20 er. kdórszulfotnsavval kezelünk, ' •* • ' •"• V«. , mely műveletet 90—170 sr. "nálnumkloria'iia'k íokozatcs hozzáadása kövei. A kapott keveréket kb, 150 C"-on 2 óráig hevítjük, majd a reakciókeveréket vízbe öntjük és a "keletkező 5-helyettesített anilin-2-4-diszulfonil kloridét leszűrjük, majd szabványos módon, tömény aimmoniumihidroxiddal kezeljük, amikor is á megfelelő diszulfonamidet kapjuk. A meta-Jielyettesített anilinek, pl. meta-klór, meta-fluór, meta-íbróm, meta-nitró, meta-alkanoil, meta-alkil, meta-trifluórmetil és meta-alkoxi anilinek könnyen állíthatók elő, a szakmában ismeretes módszerekkel. A balogé, isavanhidrid előállítható pl. a halogénsavnak ecetsavanhidrid-felesleggel való hevítésével, melyet az így keletkezett ecetsav-anhidrid-ecetsavkeveréknek eltávolítása követ, amikor, is a kívánt halogénsavanhidrid marad vissza. Ez az eljárás a szakmában általában ismeretes. Vagylagosan az aníhidrid a megfelelő halogénsavnak vákuumban való szublimálásával állítható elő. Az, ily anhidridek azon kívül a választott halogénsav nátriumsójának és a .megfelelő halogén-acil halogénsavas sójának egymással való reakcióba hozatalával állíthatók elő. Ez általánosan ismert eljárás. Az előbbiekben a találmány szerinti eljárást ismertettük új behzotiadiazin-dioxidek. előállítására, melyekben Y = S. Egyes esetekben azonban előnyös ezeknek a vegyületeknek rokon-eljárással történő előállítása, mely a következő fázisokat öleli fel: A közbenső helyetitesítettHhaílogénacilanilidnek átalakítását 3-(halogénalkil)-helyettesített-benzotia_ diaziin-dioxiddá, melyet ez utóbbi vegyületnek alkalmas merkapitánnal való reakcióibahozatala követ. Az új 3-(!halogénalkil)-heIyettesített benzotiadizin-dioxidok, melyek a találmány szerinti értékes hatóanyagok előállítására alkalmasak, a következő képlettel ábrázolhatók. A-^X/N V(CH 2 )„-B H?N02 S • NH S // \ o . o V. A, B jelentését fent már megadtuk. Az eljárás első fázisában á helyettesített halo— génacilanilideket gyűrűzárási reakciónak vetjük alá. Ez egyszerűen úgy történik, hogy szomszédos gyökök által késleltetett tercier amineket, helyettesített halogén-acilaniliddel hozunk össze. Előnyösen használható tercier aminnek az egyszeresen, kétszeresen, háromszorosan helyettesített piridinek, melyeknek szerkezeti képlete: VI. ahol R4 klór, bróm, vagy 1-3 szénatomot tartalmazó alkil, és R5 és Ü6 hidrogén, klór, bróm, 1-3 szénatomot tartalmazó alkil. Ezeket részesítjük előnyben, mivel használatuk a legjobb eredménynyel jár. Más szomszédos gyökök által késleltetett tercier aminek is használhatók a gyűrűzárási fázisban. Vizes alkil- vagy földfémalkilhidroxi-
