148311. lajstromszámú szabadalom • Eljárás féminzulinvegyületek előállítására és tartósítására

2 148.311 nagy, pl. 7—8% cinket tartalmazó kristályos vagy amorf cinkinzulinnak ugyancsak a találmány szerinti, de cink-adalékot eleve nem tartalmazó szuszpendáló közegben való szuszpendálása útján; a nagy cinktartaknú cink-inzulinvegyület az utóbbi esetben sem ad le említésre méltó mennyiségű cinket a szuszpendáló közegnek. Eljárhatunk oly módon is, hogy a találmány szerinti készítményt az amorf vagy kristályos állapotú cinkinzulinvegyületnek a pH-érték megfelelő beállítása útján történő kicsapásával állítjuk elő az említett szuszpendáló közegben. A találmány lényege az, hogy valamely tetszőleges vizes közeghez, melyben tetszőleges, meghatározott fémtartalmú — cink esetében kb. 8%-ig menő cinktartaimú (más fémek esetében megfelelő más értékekről lehet szó) — fém-inzulinvegyületet kívánunk előállítani vagy tartósítani, az inzulin és a cink mellett, ill. az előre előállított cinkinzulin-vegyület mellett (cink helyett adott esetben más fém is alkalmazható) olyan többé vagy kevésbé nagymolekulájú anyagot is adunk, amely H—C—OH csoportokból álló láncot, továbbá esetleg keto-osoportokat, szabad vagy kötött alkohol-, aldehid- vagy karbonil-csoportokat vagy pedig aromás csoportokat is tartalmaz; ilyen nagymolekulájú anyagként pl. dextrán, pektin, keményítő, cellulóz, glikogén, liehenm, inulinok és levánok, galaktánok, mannánok, xilánok, arabénok, alginsavak, kitin, továbbá hemicellulózok, sejtfalpoliszacharidok, növényi nyálkaanyagok, gumifélék és gélképző anyagok, valamint mukopoliszacharidok, glikoproteinek és az itt .említett anyagok mindenféle lebontási termékei és egyéb származékai, mint pl. oxidációs termékei, sói, acetátjai, nitrátjai, alkoholokkal, fenolokkal, haszperidinnel, szaponinnal stb. képzett éterei, észterei ül. glikozidjai, továbbá aminjai, amidjai és imidjei jöhetnek tekintetbe. A találmány értelmében alkalmazásra kerülő fenti szuszpendáló vizes közeg adott esetben számottevő cinktartalom nélkül is készülhet; így alkalmazható ilyen közegként bármely, inzulin-injekciók készítésére alkalmas közeg, tehát akár desztillált víz, akár olyan adalékokat tartalmazó közegek is, amelyek pl. a pH-érték szabályozására; a közegnek a vérrel izotóniássá váló tételére vagy a hatóanyagoknak a vizes szuszpenzióban való stabilizálására szolgálnak. A találmány szerinti adalék alkalmazásával azt érjük el, hogy az említett anyagok és a féminzulinvegyület ill. a fém és az inzulin közreműködésével egy komplex féminzulin-vegyület jön létre. A találmány gyakorlati jelentősége abban nyilvánul meg, hogy a cukorbetegek kristályos vagy amorf inzulinból vagy ilyen inzulinok keverékéből készített vizes féminzulin-szuszpenzióikikal való kezelése során gyakorlatilag szabadon megválasztható fémtartalmú — pl. cink esetében az eddig ismert és maximálisan alkalmazott 2,2—2,3% cinktartalmat jóval meghaladó cinktartalmú — féminzulin-szuszpenziók alkalmazása és a kémiailag kötött fémimennyiség változtatgatása útján eddig el sem képzelhetőén hosszú ideig tartó és szabá-^ lyozható elnyújtott inzulin-hatást érhetünk el. Így pl. rendkívül nagymértékben elnyújtott inzulin-hatás volt tapasztalható olyan készítmények alkalmazása útján, amelyek vizes szuszpenzióban, a kristályos vagy amorf inzulinhoz kötve (az inzulin súlyára számítva) kb. 2,5—4,5% kémiailag kötött cinket tartalmaztak. Kitűnt továbbá az is, hogy az adalékként alkalmazott nagymolekulájú anyagok hatásának vizsgálata során többféle különböző tényezőnek a megnyilvánulása tapasztalható. E tényezők közül elsősorban az anyagok fajtája, az adalékanyag koncentrációja, az adalékanyag molekulájának nagysága, valamint a szusizpendáló közeg pllértéke bírnak jelentőséggel. Az alábbiakban görbékkel szmléltetve és közelebbi magyarázatokkal megvilágítva mutatjuk be azt, hogy valamely nagymolekulájú szénhidrát, mint pl. dextrán jelenléte mimódon hat az inzulin cinkmegkötő képességére. 1. példa: Az 1. ábrán feltüntetett görbe azt szemlélteti, hogy mi történik, ha cinknek abszolút alkoholban inzulinra való kapcsolása útján előállított és 6% kémiailag kötött cinket tartalmazó cinkinzulinkristályokat különböző koncentrációjú olyan dextránoldatokban szuszpendálunk, amelyekben ugyanolyan átlagos molekulasúlyú, éspedig az oldat 0,24 fajlagos viszkozitási értékének megfelelően kb. 80 000 átlagos molekulasúlyú dextrán van különböző koncentrációkban oldva. A közeg pH-értékét minden esetben állandóan a pH = 7 értéken tartottuk. Az ábrán, az abszcissza az oldat százalékos dextrántartalmát mutatja, az ordináta pedig az üledéknek az inzulin súlyszázalékában számított megmaradó cinktartalmát szemlélteti. Látható az ábrán, hogy 6—7% dextránkoncentráció esetén érhető el a vizes közegben jelenlevő kristályok maximális cinktartalma; ez a maximális cinktartalom az adott viszonyok között és a megadott átlagos molekulanagyságú dextrán alkalmazása esetén 4,5%. Más molekulanagyságú dextrán alkalmazása esetén az optimális cinktartalom valószínűleg más értéket fog mutatni. 2. példa: • A 2. ábrán látható görbe 6,5% kémiailag kötött cinket tartalmazó — cinknek abszolút alkoholban inzulinra való kapcsolása útján előállított — cinkinzulin-kristályoiknak olyan folyadékokban való szuszpendálása útján kapott eredményeket szemlélteti, amely folyadékok nátriumkloridot nátriumacetátot, valamint dextránt — ez utóbbit mindegyik kísérletben 2%-os koncentrációban — tartalmaznak, mimellett az egyes kísérletekben változó átlagos molekulasúlyú dextrán került alkalmazásra. A molekulasúly jellemzésére az ábrán a dextrán fajlagos viszkozitását adtuk meg. Ez a viszkozitás egészen csekély értékekről a 2,6 értékig változik. A közeg pH-értékét valamennyi kísérlet során állandóan a 7,0 értéken tartottuk. A dextrán molekulasúlyát az ábrán az abszcissza-tengelyen tüntettük fel, míg az ordináta-tengelyen az előző példához hasonlóan a kristályok megmaradó cinktartalma van feltüntetve. Látható ezen a görbén, hogy a dextrán maximális hatása a cinknek az inzulin-dextránvegyülethez való szilárd kötése tekintetében akkor érhető el, ha kb. 4000 átlagos molekulasúlyú dext-