148311. lajstromszámú szabadalom • Eljárás féminzulinvegyületek előállítására és tartósítására
148.311 3 ránt alkalmazunk. Figyelemre méltó, hogy a vizes szuszpenzióba vitt kristályok ilyen molekulasúlyú dextrán al-, kalmazása esetén egyáltalán nem adnak le cinket a szuszpendálásra alkalmazott vizes közegnek. 3. példa: A 3. ábrán látható görbe egy olyan kísérletsorozat eredményét szemlélteti, amelyet a 2. ábrán bemutatott tapasztalatok ismeretében végeztünk és amelyben a szuszpendálásra alkalmazott vizes közeg kb. 1 fajlagos viszkozitású dextránt tartalmaz és amelyben a kísérleteket — az 1. ábrán szemléltetett kísérletek tapasztalatainak ismeretében — 6%-os állandó dextránkoneentrációval végeztük. A közeg pH-értékét az egyes kísérletekben 3 és 7 között változtattuk, ezt a pH-értéket az ábrán az abszcissza-tengelyen tüntettük fel. A szuszpendáló folyadékhoz mindegyik kísérlet során cinkkloridot adtunk, amelynek mennyiségét oly módon állapítottuk meg, hogy a közeg cinktartalma, a később hozzáadandó inzulinkristályok súlyára számítva 5,5% legyen, megjegyezve, hogy ezek a hozzáadásra kerülő inzulinkristályok e kísérlet esetében maguk is tartalmaznak már 0.5% cinket. Az ordináta-tengelyeh a kapott eredményeket tüntettük fel, a szuszpendált inzulinkristályok cinktartalma alapján számítva. / Látható a görbéből, hogy a rendszerben jelenlevő cinkmennyíség pH = 7 esetén és a fennálló kísérleti feltételek mellett, teljes egészében a kristályokhoz kötött állapotban van. A fentiekhez hasonlóan végzett vizsgálatok alrroján megfelelő tájékozódást nyerhetünk a fentebb említett egyéb fajta nagymolekulájú anyagok, valamint másfajta fémek, mint pl. kalcium, magnézium, réz, mangán, vas, nikkel és kadmium alkalmazása esetére, és megállapíthatjuk, hogy a különféle változó körülmények között ezek a fémek miképpen kötődnek az inzulinhoz. így pl. tisztán gyakorlati módon, az itt bemutatott általános példák tapasztalatai alapján, olyan klinikailag alkalmazható vizes inzulin-szuszpenzió állítható elő, amely az inzulin, súlyára számítva 2.2%-nál nagyobb mennyiségű kémiailag kötött cinket tartalmaz; e célból a fentebb bemutatott, csupán tájékoztató jellegű görbék alapján, a meghatározó tényezők megfelelő kombinációjának megválasztásával a legkülönbözőbb módokon járhatunk el. Kristályos vagy amorf inzulinból vagy e kétféle alakú inzulin keverékéből pontosan a kívánt fémtartalmú inzulin-szuszpenziót állíthat-' iuk elő, a gyakorlatilag éppen rendelkezésre álló fémtartalmú szuszpendáló folyadékok alkalmazásával. Az alábbi példákban ilyen féminzulin-szuszpenziók előállításának különböző eseteit szemléltetjük. 4. példa: Egy 7,0 pH-értékű tompító-oldatot készítünk, amely az alábbi anyagokat tartalmazza: nátriumacetát 6,8 g/l nátriumklorid 5 g/l nipagin (metil-p-oxibenzoát) 1 g/l dextrán (fajlagos viszkozitás 0,24) 60 g/l A fenti módon elkészített oldatot steril szűrőn leszűrjük és steril körülmények között hozzáadunk 5% kémiailag kötött cinket tartalmazó steril kristályos inzulint. Ebben a rendszerbem. 3,8% cink marad az inzulin kristályokhoz kötött állapotban; az így elkészített injiciálható szuszpenzió letöltésre és klinikai felhasználásra kész állapotban van. 5. példa: Az alábbi összetételű tompító-oldatot készítjük el: nátriumacetát 6,8 g/l nátriumklorid 5, g/l nipagin 1 g/l dextrán (faji. viszk. 0,13) 60 g/l A továbbiakban annyi cinkkloridot adunk az oldathoz, hogy annak cinktartalma a később hozzáadandó inzulin4mstályok súlyára számítva 5,5% legyen. Az oldat pH-értékét 5,5-re állítjuk be, majd az oldatot steril szűrés útján sterilizáljuk. Ezután 0,5% kémiailag kötött cinket tartalmazó steril inzulinkristályokat adunk steril körülmények között az oldathoz. Az ily módon előállított rendszerben az inzulin-kristályok összesen 3,5% cinket tartalmaznak kémiailag kötött állapotban. A fenti módon készített injiciálható szuszpenziót ampullákba töltjük, amivel az klinikai felhasználásra kész. 6. példa: Az alábbi összetételű, 7,0 pH-értékű tompítóoldatot készítjük el: nátriumacetát 6,8 g/l nátriumklorid 5 g/l nipagin 1 g/1 dextrán-glicerin-glikozid (fajlagos viszkozitás 0,07) 20 gfl Az oldatot steril szűrés, útján sterilizáljuk, 4% kémiailag kötött cinket tartalmazó steril kristályos inzulint adunk hozzá steril körülmények között. Ebben a rendszerben a cinkinzulin-kristalyok egyáltalán nem adnak le cinket a szuszpendáló folyadéknak-, a fenti módon elkészített injiciálható szuszpenzió ezzel ampullákba való letöltésre és klinikai felhasználásra kész állapotban van. A 4., 5. és 6. példákban leírt eljárás során inzulin-kristályok helyett megfelelő mennyiségű és minőségű amorf inzulin is alkalmazható; felhasználható adott esetben kristályos és amorf inzulin keveréke is a leírt eljáráshoz. Az inzulin koncentrációja valamennyi fenti példa esetében 40 NE/ml volt, kívánt esetben azonban természetesen más koncentrációval is dolgozhatunk. 7. példa: Az alábbi összetételű, 7,0 pH-értékű tompítóoldatot készítjük el:
