148032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tropánszármazékok előállítására

6 148.032 17. példa: N-(2'-p-metoxi-benzhidriloxi-etíl)-nortropin. 23,3 g p-metoxi-difenil-klórmetán, 15,6 g etilénbrómhidrin és 10,6 g vízmentes nátriumkarbonát elegyét 4 óra hosszat hevítjük 120° hőmérsékleten, keverés közben. 100 ml benzol hozzáadása után a szervetlen sókat kiszűrjük, a benzolos oldatot vákuum alatt bepároljuk és a maradékként kapott 2'-brómetil-p-metoxi-benzhidrilétert hexánból átkristályosítjuk. A kapott termék olvadáspontja 65—66°. 2,6 g nortropint és 6,5 g 2'-brómetil-p-metoxi-benzhidrilétert vízmentes nátriumkarbonát jelenlétében, a 14. példához hasonló módon reagáltatva N-(2'-p-metoxi-benzhidriloxi-etil)-nortropint kapunk, amelyet vizes brómhidrogénsavoldattal hidrobromiddá alakítunk át. Az izopropanolból kristályosított termék 151—153°-on, bomlás közben olvad. 18. példa: N-(2'-p-trifluormetil-benzhidriloxi-etil)-nortropin. 20 g p-trifluormetil-benzofenon 700 ml metanollal készített oldatát 35° hőmérsékleten, 30 atm nyomás alatt 5 óra hosszat rázatjuk hidrogénnel és Raney-nikkellel Ezután a katalizátort kiszűrjük, az oldatot bepároljuk és a maradékot desztilláljuk. A p-trifluormetil-benzhidrol 0,1 mm tígoszlop nyomás alatt 115—122° hőmérsékleten desztillál át és a szedőben kristályosodik. Ez a termék petroléterből átkristályosítva 54—55°-on olvad. 15 g p-trifluormetil-benzhidrol 25 ml absz. toluollal készített oldatához kb. 25° hőmérsékletein cseppenként hozzáadunk 7,5 ml tionilkloridot. Ezután az elegyet 6 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, majd az oldószert ledesztilláljuk és a maradékot nagyvákuumban desztilláljuk. A p-trifluormetil-benzhidrilklorid 0,02 mm Hgoszlop nyomás alatt 89° hőmérsékleten színtelen olaj alakjában desztillál át. 27,1 g p-trifluor-difenil-klórmetánból, 15,6 g etilénbrómhidrinből és 10,6 g vízmentes nátriumkarbonátból a 14. példában leírthoz hasonló módon 2'-brómetil-p-trifluormetil-benzhidrilétert állítunk elő; e termék 0,02 mm Hg-oszlop nyomás alatt 120—124°-on forr. A továbbiakban a 14. példában leírt módon járunk el, éspedig 2,6 g nortropint és 7,2 g 2'-brómetil-p-trifluormetil-benzhidrilétert 50 ml absz. etanolban, vízmentes nátriumkarbonát jelenlétében kondenzáltatunk, majd a képződött N-(2'-p-trifluormetil-benzhidriloxi-etil)-nortropint éteres hidrogénklorid-oldattal hidrokloriddá alakítjuk át. A kapott termék aceton és éter elegyéből igen finom tűkristályok alakjában kristályosodik, olvadáspontja 136—139 . A vízből kristályosított hidrobromid 171—173°-on olvad. 19. példa: N-(2'-p-metil-benzhidriloxi-etil)-nortropan-3-on. 8,5 g N-<2'-oxietil)-nortropan-3-on és 5,5 g vízmentes nátriumkarbonát keverékéhez 60° hőmérsékleten, keverés közben hozzáadunk 13,1 g p-metil-difenil-brómmetánt. Ezután az elegyet állandó keverés közben, nitrogén-légkörben 1 óra hosszat 90°, majd 6 óra hosszat 120° hőmérsékleten taríjuk. Lehűlés után 50 ml benzolt adunk a reakciót elegyhez, majd a szervetlen sókat kiszűrjük. A szűredéket háromszor kirázzuk 10—10 ml 2 n i sósavoldattal, amikor is a vízben nehezen oldódó 3 hidroklorid olajos termék alakjában kiválik. Ezt a vizes fázissal együtt választjuk el a benzoltól. t A vizes fázist az olajszerű hidrokloriddal együtt, telített káliumkarbonátoldat hozzáadása útján meglúgosítjuk. A különváló olajszerű bázist benzollal felvesszük, a benzolos oldatot magnézium- szulfáton szárítjuk és bepároljuk. Az olajszerű maradékot acetonban oldjuk és éteres hidrogént kloridoldatot adunk hozzá mindaddig, míg az ol-1 dat semleges kémhatásúvá nem válik. Éter hozzá-1 adása után N-(2'-p-metil-benzhidriloxi-etil)-nortro- pan-3-on-hidroklorid kristályosodik ki az oldatból. Ezt a terméket kétszer átkristályosítjuk aceton és éter elegyéből. Az így kapott termék 162--163°-on, bomlás közben olvad. 20. példa: N-(2'-p-metil-benzhidriloxi-etil)-nortropin. ! 4,0 g N-(2'-p-metil-benzhidriloxi-etil)-nortropan-1 -3-on-hidrokloridot (amelyet a 19. példában leírt módon állítottunk elő) 100 ml metanolban oldunk és az oldatot 40° hőmérsékleten, 45 atm nyomás alatt 4 óra hosszat rázatjuk hidrogén és Raney-! nikkel jelenlétében. A. hidrogénfelvétel befejezte i után a katalizátort kiszűrjük és az oldatot vá-, kuum alatt bepároljuk. A maradékot etanol és éter elegyéből kétszer átkristályosítjuk. Az ily módon kapott N-(2'-p-metil-benzhidriloxi-etil)~ i -nortropin-hidroklorid 168—170°-on olvad. 21. példa: N-(2'-p-klór-benzhidriloxi-etil)-nor-pszeudo-tropin. 1 4 g N-(2'-p-klór-benzhidriloxi-etil)-nortropan-3-on (a 8. példa szerinti módon előállítva) 20 ml j benzollal és 20 ml éterrel készített oldatához ke' verés közben, 0° és 5° közötti hőmérsékleten 250 mg litiumalumíniumhidrid 10 ml éterrel készített szuszpenzióját csepegtetjük hozzá. Az eles gyet 3 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd lassan, erős hűtés közben 2 ml telített -, nátriumszulfátoldatot csepegtetünk hozzá. A kép' ződött csapadékot azután leszűrjük és benzollal s háromszor felfőzzük. Az egyesített szűredékeket ezután bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot '_ metanolban oldjuk, az oldatot éteres hidrogénl kloridoldattal megsavanyítjuk és ismét bepárolj juk. A maradékot aceton és éter elegyéből krisc tályosítjuk. A kapott N-(2'-p-klór-benzhidriloxi-etil)-nor-pszeudotropin-hidroklorid etánolból tör} ténő többszöri átkristályosítás után 186°-tól kezdődően zsugorodik, majd 190—193°-on, bomlás közben olvad. 22. példa: N-(2'-benzhidriloxi~etil)-nortropan-3-on. 3,4 g N^(2'-oxietil)-nortropan-3-on 5 ml absz. benzollal készített oldatát difenildiazometánnaí (amelyet 7,5 g benzofenon-hidrazonbol és 8,5 g