148032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tropánszármazékok előállítására
148.082 5 11. példa: N-(2'-p-klór-benzhidriÍoxi-etil)-nortropin. 2,8 g N-(2, -p-klór-benzhidriloxi-etil)-nortropan-3-on-hidrobromid (amelyet a 8. példában leírt módon állítottunk elő) 50 ml metanollal készített oldatát 40° hőmérsékleten, 45 atm nyomás alatt 5 óra hosszat rázzuk Raney-nikkellel és hidrogénnel. Ezután a katalizátort kiszűrjük, az oldatot szárazra pároljuk és a maradékot izopropanolból kristályosítjuk. Etanolból történő négyszeri átkristályosítás után a termék 172—174°-on olvad bomlás közben; ez a termék a 10. példa szerinti módon előállított N-(2'-p-klór-benzhidri]oxi-etil)-nortropin-hidrobromiddal keverve nem mutat olvadáspont-csökkenést. 12. példa: N-(2'-p-klór-benzhidriloxi-etil)-3ff-acetoxi-nortropán. 3 g N-(2'-p-klór-benzhidriloxi-etil)-nortropin-hidrobromidot (amelyet a 10. vagy 11 példa szerinti módon állítottunk elő) 15 ml ecetsavanhidriddel 2V2 óra hosszat hevítünk 100° hőmérsékleten. Lehűlés után a reakcióelegyhez lassan hozzáadunk 20 ml étert, amikor is kristályos alakban válik ki a N^(2'-p-klór-benzhidriloxi-etil)-3a-acetoxi-nortropán-hidrobromid. Ez a termék aeetonból átkristályosítva 156—158°-on bomlás közben olvad. 13. példa: N-(2'-p-klór-benzhidriloxi-etil)-3a-p-klór-benzhidriloxi-nortropán. 10 g N-(2'-oxietil)-nortropan-3-on oldatát 5 atm nyomás alatt 200 mg platinaoxiddal és hidrogénnel rázzuk. A hidrogénfelvétel befejeződése után a katalizátort kiszűrjük és az oldatot vákuumban bepároljuk, amikor is N~(2'-oxietil)-nortropin kristályosodik ki. Ezt ecetészterből átkristályosítjuk; az így kapott termék olvadáspontja 104—106°. E termék etanolból kristályosított hidrobromidja 146—147°-on bomlás közben olvad. 5,75 g N^(2'-oxietil)-nortropin, 15,95 g p-klór-benzhidrilklorid és 7,15 g vízmentes nátriumkarbonát elegyét, 7 óra hosszat hevítjük 120° hőmérsékleten, keverés közben. A reakcióelegyet ezután 50 ml benzollal felvesszük, a szervetlen sókat kiszűrjük és a szűredéket 400 g alumíniumoxidon kromatograf áljuk. Az első 1300 ml benzollal eluált frakciókat metanol és aceton 1 : 1 arányú elegyében oldjuk, vizes brómhidrogénsavoldattal semlegesítjük és bepároljuk. A habos maradékot kevés acetonban oldjuk, majd lassan nagy mennyiségű étert adunk hozzá, amikor is N-(2'-p-klór-benzhidriloxi-etil)-3a!-p-klór-benzhidriloxi-nortropán-hidrobromid kristályosodik ki. Ez a termék izopropanolból történő átkristályosítás után 185—186°-on, bomlás közben olvad. 14. példa: N-(2'-p-metil-benzhidriloxi-etil)-nortropin. 26,2 g p-metil-difenil-brómmetán, 15,6 g etilénbrómhidrin és 10,6 g vízmentes nátriumkarbonát elegyét 8 óra hosszat hevítjük 120° hőmérsékleten, keverés közben. Lehűlés és 100 ml benzol hozzáadása után a szervetlen sókat kiszűrjük, a benzoics oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot vákuum alatt desztilláljuk. A 2'-brómetil-p-rnetil-benzhidriléter 0,02 mm Hg-oszlop nyomás alatt 148° hőmérsékleten desztillál át. 2,6 g nortropin, 6,1 g 2'-brómetil-p-metil-benzhidriléter és 1,3 g vízmentes nátriumkarbonát elegyét 50 ml absz. etanolban 4 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt, keverés közben. 1,3 g nátriumkarbonát hozzáadása után újabb 4 óra hosszat hevítjük a reakcióelegyet, majd ismét hozzáadunk 2,5 g nátriumkarbonátot és még 15 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. A szervetlen sókból álló csapadékot kiszűrjük, a szűredéket vákuumban bepároljuk és a maradékot benzolban oldjuk. A jelenlevő kis mennyiségű szervetlen só kiszűrése után az oldatot vákuumban bepároljuk. A viszkózus maradékot ezután *acetonban oldjuk és az oldatot éteres hidrogénkloridoldattal 6 pH-értékre állítjuk be. Ezután az oldatot vákuum alatt szárazra pároljuk, majd a maradékot izopropanolból vagy etanol és éter elegyéből kristályosítjuk. Az ily módon kapott (N-(2'-p-metil-benzhidriloxi-etil)nortropin-hidroklorid 168—170°-on olvad. 15. példa: N-(2'-p-bróm-benzhidriloxi-etil)-nortropin. 28,1 g p-bróm-difenil-klórmetán, 15,6 g etilénbrómhidrin és 10,6 g vízmentes nátriumkarbonát elegyét a 14. példában leírt módon reagáltatjuk. A keletkezett 2'-brómetil-p-bróm-benzhidriléter 0,02 mm Hg-oszlop nyomás alatt 155—156° hőmérsékleten forr. A továbbiakban a 14. példában leírt módon járunk el, éspedig 2,6 g nortropint és 7,4 g 2'-brómetil-p-bróm-benzhidrilétert 40 ml absz. etanolban, vízmentes nátriumkarbonát jelenlétében kondenzáltatunk, majd a képződött N^(2'-p-bróm-benzhidriloxi-etil)-nortropint éteres hidrogérkloridoldattal hidrokloriddá alakítjuk át. E termék etanol és éter elegyéből történő átkristályosítás után 168—170°-on olvad. A vegyület rendkívül lassan kristályosodik. 16. példa: N~(2'-o-klór-benzhidriloxi-etil)-nortropin. 23,7 g o-klór-difenil-klórmetán, 15,6 g etilénhrómhidrin és 10,6 g vízmentes nátriumkarbonát elegyét a 14. példában leírt módon reagáltatjuk. 2'-brómetil-o-klór-benzhidril-étert kapunk, amely 0,1 mm Hg-oszlop nyomás alatt 148°-on forr. 2,6 g nortropin és 6,5 g 2'-brómetil-o-klór-benzhidriléter 40 ml absz. etanolban, vízmentes nátriumkarbonát jelenlétében lefolytatott kondenzációja útján, a 14. példában leírthoz hasonló módon, N-(2'-o-klór-benzhidriloxi-etil)-nortropint kapunk, amelyet éteres hidrogénkloridoldattal hidrokloriddá alakítunk át; ez a hidroklorid izopropanol és éter elegyéből 1 mól kristályvízzel kristályosodik. A termék 135°-on zsugorodik, kb. 144—149°-on megolvad, majd legnagyobbrészt ismét megdermed és' azután kb. 170—172°-on újból megolvad.
