148032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tropánszármazékok előállítására
4 148.032 5. példa; N-(2'-benzhidriloxi-etil)-nortropin. 1,33 g nortropin, 2,91 g 2'-brómetil-benzhidriléter és 640 mg vízmentes nátriumkarbonát elegyét 20 ml etanolban 5 óra hosszat hevítjük keverés közben, majd újabb 640 mg nátriumkarbonátot adunk hozzá és további 15 óra hosszat hevítjük. A képződött csapadékot leszűrjük, a szűredéket vákuumban bepároljuk és a kapott olajszerű maradékot 20 ml 2 n vizes brómhidrogénsavoldattal eldörzsöljük. A kristályos alakban kiváló N~(2'-benzhidriloxi-etil)-nortropin-hidrobromidot leszűrjük, aeetonnal felfőzzük és kis mennyiségű raetanol-aceton elegyből átkristályosítjuk; a tisztított termék 170—174°-on bomlás közben olvad. Ez a termék a 4. példa szerinti módon előállított vegyülettel keverve nem mutat olvadáspont-depressziót. 6. példa: N-(2'-benzhidriioxi-etil)-3«-acetoxi-nortropán. 3 g N-(2'-benzhidriloxi-etil)-nortropin-hidrobromidot (amelyet a 4. vagy 5. példában leírt módon állítottunk elő) 15 ml ecetsavanhidridben 4 óra hosszat hevítünk 100° hőmérsékleten; ennek során a vegyület fokozatosan oldódik. Lehűléskor N-(2'-benzhidriloxi-etil)-3a-acetoxi-nortropán-hidrobromid kristályosodik ki. Az acetonból átkristályosított termék 185—-186°-on bomlás közben olvad. 7. példa: N-(2'~benzbidriloxi-etil)-3«-benzhidriloxi-nortropán. 4,0 g N-(2'-benzhidriloxi-etil)-nortropin (amelyet a 4. vagy 5. példa szerinti módon állítottunk elő) és 1,3 g vízmentes nátriumkarbonát keverékéhez 60° hőmérsékleten, keverés közben 3 g difenilbrómmetán 3 ml benzollal készített oldatát adjuk cseppenként hozzá, majd az elegyet 7 óra hosszat 120° hőmérsékleten tartjuk, miközben a benzol elpárolog. A lehűlt reakcióelegyet elkeverjük 50 ml benzollal, .a kivált szervetlen sókat kiszűrjük, a szűredéket bepároljuk és a maradékot 250 g alumíniumoxidon kromatografáljuk. A benzollal eluált részeket metanolban oldjuk és vizes brómhidrogénsavoldattal semlegesítjük. Az oldatot vákuum alatt bepároljuk, majd a maradékot kevés kloroformban oldjuk és az oldathoz étert adunk. Ennek során a N-(2'-benzhidriloxi~ -etil)-3a-benzhidriloxi-nortropán-hidrobromid kristályoldószerként kloroformot tartalmazó alakban kristályosodik ki. Ez a vegyület 80° körül olvad kloroform leadása közben; nagyvákuumban 80°-oi huzamosabb ideig történő szárítás után az anyag 150—153°-on olvad bomlás közben. 8. példa: N-(2'-p-klór-benzhidriloxi-etil)-nortropan-3-on. 17 g N-(2'-oxietil)-nortropan-3-on és 11 g vízmentes nátriumkarbonát keverékéhez 60° hőmérsékleten, keverés közben 24 g 4-klór-difeml-kiórmetán és 5 ml benzol elegyét adjuk cseppenként hozzá. Ezután a reakcióelegyet nitrogén-légkörben 8 óra hosszat hevítjük 120° hőmérsékleten. Lehűlés után 100 ml benzolt adunk a reakcióelegyhez, majd a kicsapódott szervetlen sókat leszűrjük. A szűredéket háromszor kirázzuk 20—20 ml 2 n sósavoldattal. Az olajszerű állapotban kiváló hidrokloridot a vizes fázissal együtt különítjük el a benzolos oldattól. A vizes részt ezután az olajszerű hidrokloriddal együtt telített káliumkarbonátoldat hozzáadása útján meglúgosítjuk és a kivált olajszerű bázist benzollal felvesszük. A benzolos oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk, majd vákuumban bepároljuk, a visszamaradó barna, viszkózus olajat 50 ml metanolban oldjuk, 46 ml 2 n vizes brómhidrogénsavoldatot adunk hozzá, majd az oldatot vákuumban szárazra pároljuk. A maradékot 100 ml izopropanolban oldjuk. Dörzsölés hatására kristályos alakban válik ki a N-(2; -p-klór-benzhidriloxi-etil)-nortropan-3-on-hidrobromid. Aktívszénnel való kezelés után, izopropanolos oldatból színtelen, apró kristályhalmazok alakjában kristályosodik, 156— 158°-on bomlás közben olvad. 9. példa: N-(2'-p-klór-benzhidriloxi-etil)-nortropan-3-on-oxim. Az oxim előállítása a 3. példában leírt eljárással analóg módon történik. A termék hidrobromidja 212—213°-on bomlás közben olvad. 10. példa: N-(2'-p-klőr-benzhidriloxi-etil)-nortropin. 11,85 g p-klór-difenil-klórmetán, 8,98 g etilénbrómhidrin és 5,12 g vízmentes nátriumkarbonát keverékét 8 óra hosszat hevítjük keverés közben, 120° hőmérsékleten. Ezután 50 ml benzolt adunk hozzá, majd a kivált szervetlen sókat kiszűrjük, a benzolos oldatot vákuumban bepároljuk és a maradékot vákuum alatt desztilláljuk. A 2'-brómetil-p-klór-benzhidriléter 0,05 mm Hg-oszlop nyomás alatt 152—153°-on desztillál át. 5,08 g 2'-brómetil-p-klór-benzhidriléter, 2,07 g nortropin és 1 g vízmentes nátriumkarbonát keverékét 30 ml etanolban 4 óra hosszat hevítjük, élénk keverés közben. Ezután újabb 1 g nátriumkarbonátot, majd további 4 órai hevítés után további 2 g nátriumkarbonátot adunk hozzá, majd a hevítést még 15 óra hosszat folytatjuk. Lehűlés után a képződött szervetlen sókat kiszűrjük és a szűredéket bepároljuk. A maradékot benzolban oldjuk, a jelenlevő némi szervetlen anyagot kiszűrjük és a szűredéket ismét bepároljuk. A maradékot 20 ml metanolban oldjuk, az oldatot 2 n vizes brómhidrogénsavoldattal éppen semlegesítjük; ehhez kb. 8 ml savoldat szükséges. Az oldatot azután szárazra pároljuk, a maradékot izopropanolban oldjuk és lassan egyenlő térfogatnyi étert adunk hozzá, amikor is N-(2'-p-klór-benzhidriloxi-etil)-nortropin-hidrobromid kristályosodik ki. Ezt a terméket etanolból átkristályosítjuk; a tisztított termék 172—174°-on bomlás közben olvad.
