148032. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tropánszármazékok előállítására

148.032 3 mal, vagy pedig litiumalumíniumhidrid segítségével történhet. A katalitikus hidrogénezés 3-a-oxi-tropánokhoz, a nátriummal és alkohollal történő redukció pedig, 3^-oxi-tropánokhoz (pszeudotropin-származékokhoz) vezet. A reakcióterméket kívánt esetben tetszés szerinti acilezőszerrel, pl. ecetsavanhidriddel észterré, vagy valamely alkil- vagy aralkilhalogeniddel, pl. diíenil-bróm-rnetánnal éterré alakíthatjuk. Oly módon is eljuthatunk a kívánt végtermékekhez, hogy 3-oxi-nortropánt valamely halogénhidrogént megkötő szer jelenlétében valamely (VIII) általános képletű 2'-halogénetil-benzhidriléterrel hevítünk, majd a kapott végterméket adott esetben a fentebb leírt módon észterré vagy éterré alakítjuk. Az új tropán-származékok előállítási eljárásának egy további változata szerint oly módon járhatunk el, hogy a N-(2'-oxietil)-3-oxi-nortropán mindkét hidroxilcsop'ortját egyidejűleg éterezzük meg valamely difenilmetán-származékkal, pl. p-klór-benzhidrilkloriddal, valamely halogénhidrogént megkötő szer jelenlétében, felemelt hőmérsékleten lefolytatott reakció útján. A jelen találmány szerinti eljárással előállított, eddig ismeretlen tropán-származékok bázisos jellegű vegyületek, amelyek szervetlen vagy szerves savakkal állandó, szobahőmérsékleten szilárd, kristályosítható sókat képeznek. Ezek a vegyületek gyógyásza til ag értékesíthető farmakodinamikai tulajdonságokat mutatnak. Csekély toxikusságuk mellett jelentős acetilkolin-gátló (atropinhoz hasonló) hatásukkal, valamint figyelemre méltó hisztarningátló hatásukkal tűnnek ki. Elsősorban antihisztamin-batásuk huzamos tartama bír fontossággal; ebből a szempontból ezek az új tropánszármazékok a kereskedelmi forgalomban levő antihisztamín hatású szerek legtöbbjét felülmúlják. Az új vegyületek ezért antihisztamin-hatású szerekként kerülhetnek gyógyászati alkalmazásra. Felhasználhatók azonban ezek az új vegyületek közbenső termékekként is különféle gyógyszerek előállítására, A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi példák szemléltetik; ezek a példák — amelyekben az összes hőmérséklet-adatok Celsiusfokokban értendők — egyáltalán nem merítik ki a találmány terjedelmét. 1. példa: N-(2'-benzhidriloxi-etil)-nortropan-3-on. 8,5 g N-{2'-oxietil)-nortropan-3-on és 5,5 g vízmentes nátriumkarbonát keverékéhez 60° hőmérsékleten, keverés közben, cseppenként 12,4 g difenilbrómmetán 5 ml benzollal készített oldatát adjuk hozzá. Azután az elegyet állandó keverés közben hat óra hosszat 120° hőmérsékleten tartjuk, majd lehűlés után 50 ml benzolt adunk a reakcióelegyhez és a kicsapódott szervetlen sókat kiszűrjük. A benzoics réteget háromszor kirázzuk 15—15 ml 2 n sósavoldattal, amikor is olaj alakjában kiválik a vízben nehezen oldódó hidroklorid. Ezt a vizes fázissal együtt választjuk el a benzoltól. A vizes fázist az olajszerű hidrokloriddal együtt telített káliumkarbonátoldat hozzáadása útján meglúgosítjuk. A kiváló olajszerű bázist benzollal felvesszük, a benzolos oldatot magnéziumszulfáton szárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajat 25 ml metanolban oldjuk és vizes brómhidrogénsavoldatot adunk hozzá, míg az oldat kongóvörösre éppen gyengén savasán reagál. Ezután az oldatot szárazra pároljuk és a habos maradékot izopropanolban oldjuk. Az oldatból állás közben N-(2'-benzhidriloxi-etil)-nortropan-3-on-hidrobromid kristályosodik ki. Ez a termék izopropanolból történő kétszeri átkristályosítás után 155—156° -on bomlás közben olvad. 2. példa: N-(2 '-benzhidriloxi-etil)-nor tropan-3-on. 1,30 g nortropan-3-on, 2,91 g 2'-brómetil-benzhidriléter és 640 mg vízmentes nátriumkarbonát keverékét 20 ml etanolban öt óra hosszat hevítjük nitrogén-légkörben, keverés közben, majd újabb 640 mg nátriumkarbonátot adunk hozzá, és további 15 óra hosszat hevítjük. Lehűlés után a szervetlen sókat kiszűrjük, az etanolt vákuumban elpárologtatjuk és a maradékot benzollal felvesszük. A továbbiakban az 1. példában leírt módon járunk el. A végtermékként kapott N-(2'-benzhidriloxi-etil)-nortropan-3-on-hidrobromid izopropanolból történő kétszeri átkristályosítás után 155—156°-on bomlás közben olvad. Az 1. példa szerinti módon előállított N-(2'-benzhidriloxi-etil)-nortropan-3-on-hidi'obromiddal kevert termék olvadáspontja nem mutat depressziót. 3. példa: N-(2'-benzhidriioxi-etíl)-nortropan-3-on-oxim. 1,5 g KOH 12,5 ml vízzel készített oldatához 5 g N-(2'-benzhidriloxi-eti])-nortropan-3-on-hidrobromidot, 1,55 g hidroxilarnin-hidrokloridot és 25 ml metanolt adunk, majd az elegyet enyhe melegítés közben addig rázzuk, amíg a kenőcsszerű konzisztenciájú N-(2'-benzhidriloxi-etil)-nortropan-3-on fel nem oldódott. Ezután az elegyet szobahőmérsékleten 20 óra hosszat állni hagyjuk, majd széndioxidot vezetünk bele, mindaddig, amíg az oldat pH-értéke 8—9 nem lesz, azután a kivált kenőcsszerű csapadékot benzolban feloldjuk. Ä benzolos oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, bepároliuk, a maradékot metanolban oldjuk, az oldatot vizes brómhidrogénsavoldattal semlegesítjük és bepároljuk, amikor is kristályos alakban válik ki a N-(2'-benzhidriloxi-etil)-nortropan-3-Qn-oxim-hidrobromid. Metanolból történő kétszeri átkristályosítás után ez a termék 213—214°-on bomlás közben olvad. 4. példa: N^(2'-benzhidriloxi-etil)-nortropin. 10,6 g N-(2'benzhidriloxi-etil)-nortropan-3-on-hidrobromid (amelyet az 1. vagy 2. példa ' szerinti módon állítottunk elő) 100 ml metanollal készített oldatát szobahőmérsékleten, közönséges nyomáson 0,5 g platinaoxiddal és hidrogénnel rázzuk. A aktalizátort 1,3 mól hidrogén felvétele után kiszűrjük és az oldatot vákuum alatt bepároljuk. A maradékot acetonnal felvesszük, amikor is kristályos alakban válik ki a nyers N-(2'-benzhidriloxi-etil)-nortropin-hidrobromid. Ez a termék metanol és aceton elegyéből történő háromszori átkristályosítás után 172—173°-on bomlás közben olvad.