147948. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új azetidinszármazékok előállítására
2 147.948 csoportot, pl. benzilcso portot, vagy valamely acilcsoportot is. Ilyen helyettesítő acilcsoportként elsősorban alifás vagy aromás savak maradékai, mint pl. acetil-, propionil-, butiril-, valeril- vagy benzoilcsoport jöhetnek tekintetbe. Acilcsoporton azonban a jelen esetben aril-karbamoilcsoportok, pl. fenilkarbamoilesoport, alkil- ill. ariltiokarbamoilcsoportok, pl. feniltiokarbamoilcsoport, vagy pedig karboaroxicsoportok, pl. karbofenoxicsoport is érthető. Az aminocsoport másik helyettesítője valamely az imént említett helyettesítőktől adott esetben különböző aril- vagy aralkilcsoport, vagy valamely alkilcsoport, mint pl. metil-, etil- vagy butilcsoporí is lehet. Lehet azonban ez a helyettesítő egy 4-piperidilgyök is. Az aminocsoport nitrogénjéhez kapcsolódó R;; és R4 gyökök azonban képezhetnek együttesen egy alkilidéncsoportot, mint pl. izopropilidéncsoportot is; ugyanígy képezhet azonban e két csoport együttesen egy kétértékű 4-piperidon-maradékot is. Képezhet továbbá ez a két csoport a hozzájuk kapcsolódott arnino-nitrogénnel együtt valamely másfajta heterociklusos gyököt is. Ezek a helyettesítő csoportok telítettek vagy telítetlenek lehetnek; tartalmazhatnak több egymáshoz kapcsolódó gyűrűt, vagy esetleg még további heteroatomokat is. Ilyen heterociklusos helyettesítők pl. a következő csoportok lehetnek: piperidin-, pirrolidin-, karbazol-, piperazin- stb. csoportok. Az R| és R2 csoportok tetszés szerinti azonos vagy különböző alkil-, aril- vagy aralkilcsoportok, mint pl. metil-, etil-, propil-, butil-, hexil-, benzil-, fenil- vagy tolilcsoportok lehetnek. A találmány szerinti eljárás értelmében az új azetid in származékok előállítása oly módon történik, hogy valamely egyoldalúlag mono- vagy diszubsztituált hidrazinszármazékot, mint pl. (N-m.etil-piperidiI-4)~hidrazint, szerves oldószerben, mint pl. tetrahidrfuránban, metilénkloridban, kloroformban vagy benzolban oldva, hűtés mellett vagy szobahőmérsékleten hozzácsepegtetünk valamely reakcióképes malonsavszármazék, pl. difenilmalonil-diklorid oldatához, majd az így kapott elegyet vizes alkálihidroxidoldattal vagy valamely tercier bázissal kezeljük a szabaddáváló hidrogénklorid megkötése céljából, végül pedig az elegyet a reakció teljes lefolyásának biztosítása érdekében egy ideig állni hagyjuk közönséges vagy felemelt hőmérsékleten. Oldószerként valamely tercier bázis, pl. piridin is alkalmazható; ebben az esetben feleslegessé válhat a hidrogénklorid lekötésére szolgáló szer hozzáadása. A reakció végtermékei szobahőmérsékleten szilárd, kristályos vegyületek. E termékek a szokásos módszerekkel különíthetők el a reakcióelegyből, mint pl. a reakcióelegy bepárlása és a maradék kromatográfiai tisztítása és/vagy átkristályosítása útján. A termékként kapott vegyületek vákuumban bomlás nélkül desztillálhatok, így tehát tisztításuk vákuumban való frakcionált desztillálás útján is történhet. Abban az eseben, ha kiindulóanyagként valamely acilezett hidrazinszármazékot alkalmazunk, a találmány szerinti eljárás termékeként 1-acilarninoazetidinszármazékokat kapunk. Ha acilmentes vegyületet kívánunk előállítani, akkor ez az acilcsoport ismert módszerekkel, pl. ásványi savval való hevítéssel lehasítható a termékről. Az 1-helyzetben szabad aminocsoportot tartalmazó aeztidinszármazékok előállítására előnyösen oly módon járhatunk el, hogy valamely alkilidénhidrazint, pl. izopropilidén-hidrazint (aceton-hídrazon) valamely reakcióképes malonsavszármazékkal, pl. dietilmalonil-dikloriddal kondenzáltatunk, ma j Ci a kondenzációs termékből ismert módszerekkel lehasítjuk az alkilidéncsoportot. Az ily módon kapott l-arnino-2,4-dioxo-azetidineket azután továbbfeldolgozásnak vethetjük alá oly módon, hogy a terméket etanolban vagy valamely közömbös szerves oldószerben, mint pl. kloroformban, nietilénkloridban, tetrahidrofuránban vagy benzolban valamely N-alkil-4-piperidonnal reagáltatjuk, majd a kapott hidrazont katalitikus hidrogénezés útján a kívánt hidrazinná redukáljuk. Ha acilezett vegyületeket kívánunk ezen az úton előállítani, akkor az acilcsoportot valamely ismert módszerrel vihetjük be a termékbe. A találmány szerinti eljárással előállított új azetidin-2,4-dionok új vegyületosztályt képeznek; ezek a vegyületek kiváló farmakodinamikai tulajdonságaik és igen csekély toxikusságuk folytán nagymértékben alkalmasak gyógyszerként való felhasználásra. Számos ilyen vegyület állatkísérletekben nagyfokú gyulladásgátló (antiflogisztikus) hatást mutat. Patkányokon gátolják a formalin szubkután beadása után fellépő ödémaképződést. Emellett ezek a vegyületek erős fájdalomcsillapító (analgetikus) hatást is mutatnak. Az ilyen vegyületeket tartalmazó készítmények jó lokális e'lviselhetőségükkel és csekély toxikus -ságukkal tűnnek ki. Igen alkalmasak a krónikus reumatizmus, a krónikus reumás poliartritisz és más különféle artritiszes folyamatok gyógykezelésére. A találmány szerinti eljárással előállított új vegyületek szerkezeti képletéből kitűnik, hogy molekulájuk reakcióképes csoportokat tartalmaz. Ebből következik, hogy a találmány szerinti eljárással előállított anyagok kémiai úton további, másfajta termékekké alakíthatók át; ez utóbbiak farmakológiailag szintén hatásosak és ezért ezek is felhasználhatók gyógyszerként. A jelen találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek ezért közbenső termékekként is szolgálhatnak gyógyszerek előállítása során. • Az alábbi példákban, amelyek a találmány szerinti eljárás kiviteli módjainak közelebbi megvilágítására szolgálnak, anélkül azonban, hogy a találmány köre valamiképpen ezekre a példákra korlátozódnék, az összes hőmérsékleti adat C-fokokban van megadva; a forrpont- és olvadáspont-adatok korrigálatlan értékeket jelentenek. 1.. példa: 2,93 g difenilmalonil-diklorid 40 ml kloroformmal készítet oldatához jéggel való hűtés és keverés közben 1,08 g fenilhidrazin és 2,8 ml trietilamin 30 ml kloroformmal készített oldatát csepegtetjük lassan hozzá. A hozzáadás befejezte után az elegyet szobahőmérsékleten 2 óra hoszszat tovább keverjük, majd előbb 2 n sósavoldattal, utána pedig 1 n szódaoldattal mossuk, nátriumszulfáttal szárítjuk és vákuumban szárazra pároljuk. A kapott nyers termék etanol és ligroin elegyéből történő egyszeri átkristályosítása
