147896. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, gyógyászatilag hatásos fenotiazin származékok előállítására
Megjelent: 1960. december 30. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 147.896 SZÁM 12. p. 1—5. OSZTÁLY — GO—688. ALAPSZÁM SZOLGÁLATI TALÁLMÁNY Eljárás új, gyógyászatilag hatásos fenotiazin-származékok előállítására Gyógysezripari Kutató Intézet, Budapest Feltalálók: Dr. Toldy Lajos, dr. Borsv József és di\ Dumbovich Boris A bejelentés napja: 1359. április 17. mazékát (pl. nátrium vegyületét, kloridját stb.) a megfelelő savval ill. ennek reakcióképes származékával, pl. savkloriddal, savanhidriddel, vegyes savanhidriddel stb. hozzuk reakcióba. Az észterezést végezhetjük indifferens oldószerekben, pl. benzil, toluol, kloroform, diklóretán, stb., és ezek mellett alkalmazhatunk savmegkötő szereket is. Oldószerként alkalmazhatjuk a savmegkötő szerek, pl. piridin, stb. feleslegét is. Az észterezés történhet katalizátorok, előnyösen savak alkalmazásával is. Az észterezési műveletet azeotropikus desztillációval is összekapcsolhatjuk. A kapott észtereket gyógyászatilag előnyösen szerves vagy szervetlen savakkal képzett sóik, pl. citrát, tartarát, aszkorbát, maleát, fumarát. klórhidrát, foszfát, etánszulfonát, metánszulfonát, szukcinát stb. alakjában alkalmazhatjuk. Az észterképzésre felhasznált sav vagy savszármazék savmaradékában levő ciklikus gyök lehet aromás, vagy telített, pl. fenil, naftil. ciklohexil, ciklopentil stb. Lehet továbbá heterociklusos. pl. piridil. A savmaradék tartalmazhat több ciklikus gyököt is. A ciklikus gyök helyettesítői közül megemlítjük pl. az alkil. halogén, oxi. alkoxi, amino, alkilamino, dialkilamino, aciloxi stb. csoportokat. A ciklikus gyök kapcsolódhat közvetlenül a karboxil csoporthoz, vagy lehet valamely telített vagy telítetlen alifás karbonsav közvetlen vagy közvetett szubsztituense. Számbajöhetnek továbbá Jikarbonsavak is. A fenti típusú savak közül megemlítjük a Következőket: benzoesav, paraklórbenzoesav, triklórbenzoesav. 3,4.5-trimetoxibenzoesav. 3,4.5-trietoxibenzoesav. dimetilaminobenzoesav, naftoesav, nikotinsav. izonikotinsav, ciklohexánkarbonsav. fahéjsav, 3,4,5-trimetoxi fahéisav, fenilecetsav, fenoxiecetsav, mandulasav, fenilpropionsav. ciklopentilpropionsav. difenilecetsav. p-klórdifenílecetsav. diciklohexilecetsav, dinaftilecetsav. benzilsav, alfa-béta-difenil-borostvánkősav, 3.4.5-tri-tercierdifenil-butil-benzoesav és hasonlók. Ismeretes az irodalomból, hogy az N-(béta-oxie-til)-N’-[gamma-(3’-klór-10’-fenotiazinil)-propil]-piperazin (I) szedatív és atariktikus hatással rendelkezik. S '/X/X/Xci (I) N I j \ (CH2)3—N / N—CH2CH2OH Vizsgálataink során azt találtuk, hogy I-nek ciklikus vagy helyettesített ciklikus gyököt tartalmazó karbonsavakkal képzett új észterei az alapvegyületnél jóval kevésbé toxikusak — így terápiás indexük kedvezőbb —, továbbá hatásuk elnyújtott. így pl. I-nek a 3,4.5-trimetoxibenzoesawal képzett éstzere, percrális LD-,o értékének mindössze 2%-át adagolva 10 órát meghaladó nyugtató hatást hoz létre. Ugyanezen hatás az I LD-,o értéke 11%-ának adagolása mellett jön létre, de lényegesen rövidebb ideig tart. Az I vegyület 630 mg/kg perorális LD50 értékével szemben, az I vegyület 3,4,5-trimetoxibenzoesavas észterének LD50 értéke 1600 mg/kg, s így az általunk előállított ezen új vegyület toxicitási értéke lényegesen kedvezőbb az ismert I vegyületénél. Fenti észter szedatív és kataleptikus hatása is jobb, mint I-é, míg narkózispotencírozó hatása patkányon az alapvegyületével közel megegyezik. Hasonló eredményeket mutatnak I-nek egyéb ciklikus vagy helyettesített ciklikus gyököt tartalmazó karbonsavakkal képzett észterei, pl. a dilenilecetsav észter, benzilsav észter, trietoxibenzoesav észter, stb. Az észterek előállítása az észterképzés általánosan használatos és ismert módszerei szerint úgy történik, hogy I-et vagy annak reakcióképes szár
