147896. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, gyógyászatilag hatásos fenotiazin származékok előállítására
9 147.896 ! 1. 9 g N-(béta-oxietil)~N:-(gamma-[3’-klór-10’-fenotiazinil)—propilj-piperazint (I) 100 ml piridinben oldunk, jegei, vízbe hűljük s 18 g 3,4,5-trimetoxibenzoesavkloridot adunk hozzá. Oldódásig (kb. 20 perc) rázogatjuk* majd ijo^akán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk. Vízzel hígítva a kivált félszilárd terméket vízzel többször dekantáljuk. ezután kloroformmal felvéve a kloroformcs oldatot vízzel mossuk, izzított magnéziumszulfáton szárítjuk, s lepároljuk. A maradék I-trimetoxibenzoesavas-észtert 150 ml absz. alkoholban oldjuk. 5 g fumársavat adunk hozzá és néhány percig forraljuk. Éjszakai állás után leszívatjuk és abs. alkohollal mossuk. Termelés: 13.5 g I-trimetoxibenzoesav-észter difumarát. O. p.: 194— 196° (előzőleg zsugorodik). 2. Ügy járunk el. mint az 1. példában, azzal a különbséggel, hogy az észterképzéshez benzoilkloridot használunk. I benzoesavas észterének dioxánból átkristályosított difumarátja 217— 219°-on olvad. 3. Ügy járunk el, mint az 1. példában, azzal a különbséggel, hogy az észterképzéshez p-klórbenzoilkloridot használunk. I, p-klórbenzoesavas észterének difumarátja dioxánból átkristályosítva 215—217°-on olvad. 4. Ügy járunk el. mint az 1. példában, azzal a különbséggel, hogy az észterképzéshez fenilecetsavkloridot használunk. I, fenolecetsav-észterének difumarátja abs. alkoholból átkristályosítva 172—174°-on olvad. 5. Úgy járunk el, mint az 1. példában, azzal a különbséggel, hogy az észterképzéshez difenilecetsavkloridot használunk. I, difenilecetsavval képzett észterének difumarátja abs. alkoholból átkristályosítva 208—210°-on olvad. 6. 12 g N-(béta-oxietil)-N’-[gamma-(3’-klór-10'~fenotiazinil)-propil]-piperazint 80 ml abs. tokióiban. 0.8 g finom eloszlású fémnátriumma.1 keverés közben 12 órán át forralunk, majd lehűtjük, és hozzáadunk 7.5 g 3,4,5-trimetoxibenzoilkloridot. További 2 órán át tartó keverés és forralás után a lehűtött elegyet vízzel kirázzuk, és a toluolt vákuumban lepároljuk. A maradék szirupot (15 g) 90 ml forró abs. alkoholban oldjuk és 6 g fumársavat hozzáadva néhány percig forraljuk. Az állás közben kiváló terméket (17,5 g) elkülönítjük és alkoholból átkristályosítjuk. Termelés: 15 g N-(béta-oxietil)-N’-[gamma-(3’-klór-10’-fenotiazinil)-propil]-piperazin-3,4,5-trimetoxibenzoesavészter-difumarát. O. p.: 192—193° (előzetes zsugorodás közben). 7. 4 g I-et 50 ml száraz kloroformban oldunk, és szobahőmérsékleten hozzáadunk 2.7 g 3,4.5-trimetoxibenzoilkloridot. Rövid rázogatás után tiszta oldat keletkezik, melyet szobahőmérsékleten 3 órán át állni hagyunk. Ezután nátriumbikarbonát oldattal és vízzel kirázzuk, a kloroformot pedig izzított magnéziumszulfáton való szárítás után lepároljuk. A maradékot (5.9 g) 36 ml forró Példák: abs. alkoholban oldjuk és 2,4 maleinsav hozzáadása után további 5 percig forraljuk. A kiváló csapadékot jégszekrényben való éjszakai állás után leszívatjuk, és kevés absz. alkohollal mossuk. A kapott I-3,4,5-trimetoxibenzoesav-észterdimaleinát abs. alkoholból átkristályosítva 177— 180°-on olvad. 8. 4 g I-et 50 ml száraz diklóretánban oldunk és szobahőmérsékleten hozzáadunk 2,7 g 3,4,5- -trimetoxibenzoilkloridot. 13 órai szobahőmérsékleten való állás után, nátriumhídrokarbonát oldattal és vízzel kirázzuk, majd a diklóretánt szárítás után lepároljuk. A maradékot (6 g) 145 ml forró alkoholban oldjuk, és 2,4 g fumársavat adva hozzá néhány percig tovább forraljuk, mialatt tiszta oldat keletkezik. Jégszekrényben való állás közben az I-3,4,5-trimetoxibenzoesav-észterének difumarátja kikristályosodik. 9. Ügy járunk el, mint a 8. példában, azzal a különbséggel, hogy a diklóretán lepárlása után kapott nyersterméket 25 ml abs. acetonban oldjuk és hűtés közben 1,7 ml etánszulfonsavat adunk hozzá. A nyert oldatot 200 ml abs. éterrel elegyítve szirupszerű kiválás keletkezik, mely állás közben átkristályosodik. Ezt leszívatva és abs. éterrel mosva megszárítjuk, majd tisztítás céljából abs. acetonnal eldolgozzuk és leszívatjuk. Az így kapott N-(béta-oxietil)-N’-[gamma-(3’-klór-10’-fenotiazinil)-propil]-piperazin-3.4,5-trimetoxibenzoesav-észter-dietánszulfonát 130—145° között elnyújtottan olvad. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás az N-(béta-oxietil)-N’-[gamma-(3'-klór-10’-fenotiazinil)-propil]-piperazin alanti általános képletű (CH2)3—N N—CH2—CH2—O—CO—R új származékainak előállítására, ahol R ciklikus vagy helyettesített ciklikus gyököt tartalmazó csoportot jelent, melyre jellemző, hogy az N-(béta-oxietil)-N’-[gamma-(3’-klór-10’-fenotiazinil)propil]piperazint vagy annak reakcióképes származékát, ciklikus vagy helyettesített ciklikus gyököt tartalmazó karbonsavval vagy ilyen savak reakcióképes származékával reagáltatva. annak e savakkal való észterét képezzük. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, melyre jellemző, hogy az N-(béta-oxietil)-N’-[gamma-(3’-klór-10’-fenotiazinil)-propil]-piperazin-3,4,5-trimetoxibenzoesav-észterét, 3,4.5-trimetoxibenzoilkloriddal képezzük. A kiadásért felel: a Közgazdasági és Jo.ci Könyvkiadó igazgatója 603586. Terv Nyomda, Budapest V., Balassi Bálint utca 21-23.
