147739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kvaternér ammóniumvegyületek előállítására
2 147.739 esetleg egy, vagy több helyen helyettesítve is lehet különféle helyettesítőkkel, éspedig halogénatomokkal, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilvagy alkoxi-csoportokkal, nitro- vagy aminocsoportokkal) jelent olyan esetekben, amikor E — CH2—CH 2 — vagy —CH 2 —CH 2 —CH 2 — vagy —CH—CH2 — vagy pedig —CH 2 —CH— csoportot, CH3 CH3 L és M azonos vagy különböző helyettesítőket, mégpedig hidrogén- vagy halogénatomokat vagy metil-, etil- vagy metoxi-csoportokat, Z pedig hidrogénatomot, oxi- vagy metoxi-csoportot jelent. A találmány tehát a (II) általános képletű ka. tiont tartalmazó kvaternér ammóniumvegyületek előállítási eljárására vonatkozik. A találmány értelmében főként a következő kationokat tartalmazó kvaternér ammóniumvegyületek előállítása előnyös: N-(2-4'-benzoil-2',6'-dim.etil-fenoxietil)-N,N,N-trimetilammónium-, N-(2-4'-benzoil-2'-brómfenoxietil)-N,N,N-trirnetilammónium-, N-(2-4'-benzoil-2'-brómfenoxietil)-N-etil-N,N-dimetilammónium-, N-(2-4'-benzoil-2'--bróm-6'-metilfenoxietil)-N,N,N-trimetilammónium-N^(2-4'-p-metoxibenzoil-2',6'-dimetilfenoxietil)-N,N,N-trirnetílammónium-, N-(2-4'-etoxikarbonil--2',6'-dimetilfenoxietil)-N,N,N-trimetilammónium-és N-(2-4'-acetamido-2',6'-dimetilfenoxietil)-N,N.N-trimetüammónium-kation. A fenti vegyületek a találmány értelmében a kvaternér ammóniumvegyületek előállítására szokásosan alkalmazott és jól ismert módszerekkel állíthatók elő, nevezetesen kvaternérezési reakció útján; ez a reakció abból áll, hogy valamely tercier amint, amely három csoportot már tartalmaz, az előállítandó kvaternér ammóniumvegyületben kívánt négy csoport (nevezetesen az alábbi (III) képletű fenoxialkil-csoport, amelyet az alábbiakban Rio megjelöléssel fogunk említeni, továbbá az R7, Rs és a CH3 csoport) közül, valamely olyan reakcióképes vegyülettel reagáltatunk, amely a bevinni kívánt negyedik csoport bevitelére alkalmas. L / ' \ Z M (ím így pl. valamely R7R8CH3N, R8 RioCH 3 N, R7R10CH3N vagy R7R8R10N képletű tercier amin kvaternérezése oly módon történhet, hogy ezt az amint az Rio—, R7—, Rs— vagy a metil-csoport valamely reakcióképes származékával, pl. halogenidjével vagy p-toluolszulfonátjávai reagáltatjuk. A gyakorlatban általában előnyös az R7R8CH3N amint vagy az R7—, Rs— vagy a metilcsoport reakcióképes származékát az egyenértékű mennyiségnél nagyobb mennyiségben alkalmazni. A reakcióhoz alkalmazott tercier amin előállítása in situ is történhet. így pl. olyan esetekben, amikor az R7 és Rg ugyanolyan helyettesítőt jelentenek, vagy amikor az R7 vagy az Rs metilcsoportot jelent, eljárhatunk oly módon, hogy valamely szekundér fenoxialkilamint valamely reakcióképes alifás származék, mint pl. metil-, etil- vagy 2-oxíetilhalogenid- vagy p-toluolszulfonát, vagy pedig dimetil- vagy dietilszulfát két mólnyi mennyiségével reagáltatunk savlekötőszer jelenlétében. A kvaternérezésre alkalmazott vegyület egy mólnyi mennyisége a tercier amint fogja képezni ilyen esetekben a kiindulóanyagként alkalmazott szekundér aminból, a második mólnyi mennyiség pedig ezt a tercier amint a kívánt végtermékké fogja kvaternérezni. Hasonló módon, az olyan esetekben, amikor mind az R7, mind az Rg metilcsoport, úgy is eljárhatunk, hogy valamely R|oNH2 képletű primer fenoxialkilamint valamely reakcióképes metilszármazék, mint pl. metilhalogenid vagy p-toluolszulfonát vagy pedig dimetilszulfát három mólnyi menynyiségével reagáltatunk savlekötőszer jelenlétében. Az ilyen reakciók során a gyakorlatban jobb termelési hányaddal kapjuk a kívánt végterméket, ha a reakcióképes alifás származékot az elméletileg egyenértékűnél nagyobb mennyiségben alkalmazzuk. Az olyan esetekben, amikor az Rg aminocsoporttal helyettesített fenacetil- vagy benzoilcsoportot jelent, a találmány szerinti előállítási eljárást némileg módosítani kell, éspedig olyképpen, hogy a reakcióban résztvevő anyagok között olyan anyag jelenlétét kell biztosítani, amely nem magát az amino-csoportot tartalmazza, hanem valamely amino-csoporttá átalakítható csoportot tartalmaz; ilyen csoport pl. az —NHW csoport lehet, amelyben a W acil-, alkoxi-karbonil-, —O • S02 G képletű szulfonsavészter- (a képletben G helyettesített vagy helyettesítetlen szénhidrogén- pl. p-tolil-csoportoit jelent), vagy nitrocsoportot jelenthet; ezt a csoportot azután a kívánt amino-csoporttá alakítjuk át pl. hidrolízis vagy redukció útján. A fent leírt reakciók útján előállított só azután, vagy az előállítási reakcióval egyidejűleg vagy azt követően, pl. oldatban vagy ioncserélő oszlopon végrehajtható kétlépéses elbontás útján, valamely más anion sójává alakítható át. A találmány értelmében tehát az új kvaternér ammóniumvegyületek a fent leírt módon állíthatók elő. A találmány értelmében előállításra kerülő vegyületek gyógyszerkészítményekben való alkalmazása a gyógyszerészeiben jól ismert módok bármelyikével elkészíthető készítmények alakjában történhet. Orális alkalmazásra a találmány szerinti vegyületek finom por alakjában vagy szemcsézett alakban használhatók fel; az ilyen készítmények hígító- és diszpergálószereket és/vagy felületaktív anyagokat is tartalmazhatnak; beadásuk történhet vízzel elkészített oldat vagy szirup alakjában, kapszulákban, száraz port tartalmazó ostyatokban, nem-vizes szuszpenzióban, megfelelő szuszpendálószer alkalmazásával; tabletták alakjában, amelyek kötőanyagot és kenőanyagot is tartalmazhatnak, vízzel vagy olajjal készített szuszpenzió vagy szirup, vagy víz-olaj emulzióval elkészített hasonló készítmény alakjában; ez utóbbi készítmények ízesítő-, tartósító-, szuszpendáló-, sűrítő- és emulgálószereket is tartalmazhatnak. A
