147739. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kvaternér ammóniumvegyületek előállítására
147.739 3 szemcsék ill. a tabletták bevonattal is elláthatók. Parenterális alkalmazásra e vegyületek vizes injekció-oldatok alakjában kerülhetnek; ezek az oldatok oxidációgátló-szereket, tompítókat, a baktériumok fejlődését gátló szereket, esetleg a viszonylag oldhatatlan vegyületek szolubilizálására szolgáló anyagokat, valamint a hatóanyag oldatát a vérrel izotóniássá tevő oldott adalékokat is tartalmazhatnak; alkalmazhatók ilyen célra továbbá vizes szuszpenziók is, amelyek szuszpendálószert és sűrítőszert tartalmazhatnak; a vízzel szemben érzékeny hatóanyagok alkalmazása esetén nemvizes oldatok vagy szuszpenziók is felhasználhatók parenterális alkalmazásra. Az injekciós oldatok közvetlenül a felhasználás előtt is elkészíthetők olyan steril, szemcsézett, vagy tablettázott készítményekből, amelyek esetleg hígítószert, diszpergálószert, felületaktív anyagot, kötőanyagot és/vagy kenőanyagot is tartalmazhatnak. A találmány szerinti hatóanyagok beadása végbélkúpok vagy pesszáriumok alakjában is történhet, az ilyen célú készítmények megfelelő vivőanyag alkalmazásával állíthatók elő. A fentiek értelmében tehát a jelen találmány körébe tartozik az az eljárás is, amely szerint a találmány körébe tartozó vegyületekből, megfelelő hordozóanyagok felhasználásával a fentebb ismertetett gyógyszerészeti készítményeket; állítjuk elő. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik: o páldákban valamennyi hőmérsékleti adatot Celsius-fokokban adtunk meg. 1. példa: 13,8 g nátrium 950 ml forró etanollal készített oldatához 136 g 4-oxi-3,5~dimetilbenzofenont, majd utána 136 g etiléndibromidot adunk. Az így készített elegyet 7 óra hosszat hevítjük viszszacsepegő hűtő alatt, állandó keverés közben. Ezután vákuum alatti bepárlás útján eltávolítunk kb. 700 ml etanolt; a maradékot 500 ml vízbe öntjük. A kiváló olajszerű terméket éterrel extraháljuk és a kapott éteres oldatot kimerítően mossuk 5 n vizes náfcriumhidroxid-oldattal, a változatlanul maradt kiindulóanyag eltávolítása végett. Ezután az éteres oldatot szilárd káliumkarbonáton szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A maradékot vákuum alatt desztilláljuk; ily módon l-(4-benzcil-2,6-dimetilfenoxi)-2-brómetánt kapunk, amelynek forrpontja 0,01 mm Hg-oszlop nyomás alatt 182—188 C°, olvadáspontja pedig 76 C°. 16,7 g fenti módon kapott terméket 50 g Tó súly %-us metanolos dimetilamin-oldatban 6 óra hosszat hevítünk beforrasztott csőben 100 0° hőmérsékleten. A kapott elegyet vízfürdőn b<-p luk ini i« le It "ben 1 •* i menn íségű n ~i L n-ihi hr ] c 1 lat T ír unli i ux <Ahoz. v 'i i-i(i f-h j.i-1 °^ *i ihaliuk 4 egeres ifipi <- -il -L) i \ i i =p 1 i tor száríttv i e TI H \ ni i d iL ' um-i 1 dl li 1 ílv m \ i 1-íl T oil " r hmeül-fe ^r si N » u i ]i uno- l rt kaui n 1 ímelvnek f->:ipr 0 011 r -> Ir , os-113 it(i ilatt 162—167 C°. 4 g ily módon kapott bázis acetonos oldatához 4 g metiljodidot adunk. Az oldat melegedése közben kristályos szilárd anyag válik ki. Egy óra múlva az elegyet visszacsepegő hűtő alatt 30 percig forraljuk, majd lehűtjük és leszűrjük. A maradékként kapott N-(2',4'-benzoii-2',6'-dímetilf enoxietil)-N,N,N-trimetilammóniumj odid etanolból való átkristályosítás után 208—209 C°-on olvad. 2. példa: 4 g l-(4-benzoií-2,6-dimetilfenoxi)-2~dimetilamino-etán (az 1. példában leírt módon előállítva) 10 ml acetonnal készített oldatához 5 g etiljodidot adunk. Az elegy felmelegedése közben kristályos, szilárd anyag válik ki. Egy óra múlva az elegyet 30 percig hevítjük visszacsepegő hűtő alatt, majd lehűtjük és éterrel felhígítjuk. Ily módon N-(2,4'-foenzoil-2',6'-dirnetilfencxietil)-N-etil-N,N-dimetilammóniumjodid keletkezik, amely etanolból való átkristályosítás után 185—186 C° hőmérsékleten olvad. 3. példa: Az 1. példában leírt módon elkészített 25 g l-(4-benzoil-2,6-dimetilfenoxi)-2--brómetánt 40 • g 33 súly %-os alkoholos trimetilamino-oldatbari szuszpendálunk, majd a szuszpenziót beforrasztott csőben 8 óra hosszat hevítjük 100 C° hőmérsékleten. Lehűtés után a reakcióelegyet éterbe öntjük. A kicsapódott szilárd terméket leszűrjük és ivopiopanrlbol úkiut l;o" t ik ib> m Jon 1i-,'li metilarrmj'íumbionad t k^p ml cimh i v i1 dáspontja 204—205 C°. 4. példa: 13,3 g (0,1 mól) vízmentes alumíniumkloridot 75 ml széndiszulfidban szuszpendálunk, majd e szuszpenzióhoz keverés közben, lassan 22,9 g í'0,1 mól) 1-bróm.—2-(2.6-dimetil-fenoxi)-etánt adunk. Ezután 1 óra alatt hozzáadunk 15,5 g (0,1 mól) p-toluilkloridot, majd a kapott elegyet 1 óra hosszat melegítjük 45—50 C° hőmérsékleten. Ezután az elegyet a szokásos módon, jég és sósav hozzáadása útján elbontjuk. A kiváló olajszerű terméket éterben oldjuk. Az éteres kivonatot vízzel mossuk, szilárd káliumkarbonáton szárítjuk, leszűrjük és bepároljuk. A bepárlási maradékot vákuumban desztilláljuk; ily módon l-bróm-2-(2,6-dimetil-4-p-toluilfenoxi)-etánt kapunk, amelynek forrpontja 185—195 C° 0,001 mm Hg-oszlop nyomás alatt. A terméket ezután izqpropanolból átkristályosítjuk, olvadáspontja 60— 61 C°. 8 g ily módon kapóit bromidot 14 g 33- súly %-os etanolos trimetilamin-oldattal hevítünk beforrasztott csőben, 100 C° hőmérsékleten 12 óra hosszat. Az elegyet lehűlés után éterben öntjük. A kapott N-(2-2',6'-dimetil-4'-p-toluil.fenoxieül')-N,N,N-trimetilamm óniumbr omido t leszűri ük, etilacetáttal mossuk, maid etanol és izopropanol 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítjuk; ily módon a szemihidrátot kapjuk, amelynek olvadáspontja 216—217 C°. A 4. példában leírt módon számos további ha-
