147434. lajstromszámú szabadalom • Eljárás szulfonilkarbamid előállítására

Megjelent: 1960. október 1. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 147.434. SZÁM 12. o. 11—18. OSZTÁLY -WE -186. ALAPSZÁM Eljárás szulfonilkarbamid előállítására Bejelentő: The Wellcome Foundation Limited, London A bejelentés napja: 1958. október 31. Nagybritanniai elsőbbsége: 1957. október 31. A találmány eljárás új szulfonükarbamidok előállítására. A tolbutamid néven ismeretes N-4^metilbenzolszulfonil-N'-butilkarbarnid a vér cukorkoncentrációját embereknél és egyéb emlősöknél szájon át véve csökkenti és diabetes mellitus bizonyos eseteinél szájon át adagolják. A találmány értelmében olyan új N-arilszulfonil-N'-tetrametilénkarbamidokat és ezek sóit állítjuk elő, melyekben az ariigyök 4-metilbenzol, 4-etilbenzol, 4-n~propilbenzol, 4-izopropiibenzol, 4-motoxibemzol, 4-et.oxi'benzoi, 4-bró'rribenxoI, vagy naftalin-2. A találmány szerint előállított vegyületek hipoglikémiás aktivitást is mutatnak, ha azt a vizsgálati állatoknak szájon át adagoljuk. Az új vegyületeknek előnye, hogy nagyobb terápiai indexszel rendelkeznek, mint a tolbutamid. Továbbá előnyük, hogy hipoglikémiás aktivitásuk az adag növelésével növekszik. A tolbutamid hipoglikémiás aktivitása ezzel szemben az adag növelésével csökken, aminek a magyarázata az. lehet, hogy a tolbutamid fiziológiás sokkot hoz létre' a pajzsmirigy kiválasztást stimulálja, melynek hiperglikérniás hatása vera. A találmány szerinti új vegyületek nem okoznak ilyen reakciót. A találmány értelmében a fentebb megh.at.iro

zotí N-arOszulfonil-N'-tetrametilénkarbarnidokat cs sóikat szulíomlkarba mi dóknál ismeretes eljárásokkal állítjuk elő. Efajta eljárásokat jelenleg a gyakorlatban alkalmaznak vagy a szakirodalomban ismertetve vannak. így pl. a) megfelelő ariiszulíonil izocianátot reagáltathatunk pirolidinnel, vagy b) megfelelő N-arilszulfonil-karbamilklcrid ot reagáltathatunk pirolidinnel, vagy c) megfelelő N-alkoxikarbonilarilszulfonamidot reagáltatunk pirolidinnel vagy d) a megfelelő, N'-en helyettesítőt nem tartalmazó arilszulfonil-karbamidot reagáltatunk pirolidinnel és a kapott sót ammónia kiküszöbölése mellett elbontjuk, vagy e) megfelelő N-N'-bisz-(arilszulf onilVkarbamido t reagáltatunk pirolidinnel és a kapott sót arilszulíonamid eltávolítása mellett bontjuk meg, vagy f) megfelelő arilszulfonil-kloridot reagáltatunk N-tetraimetilén-O-alkil-izokarbamiddal és az O-alkilcsoportot a képződött N-arilszulf onil-N-te'trame'tíléin-0-al.kil-izO'karbamidból savakkal történő hidrolízis segélyével eltávolítjuk. A találmány kiterjed az új N-4-metilbenzolszulfonil-N'-tetrametilkarbami'd és sói előállítására. A találmány továbbá kiterjed az új N-4-metoxibenzoIszulfonil-N'-tetrametilénkarbamid és sói előállítására. A találmány szerinti vegyületeket tablettákban vagy oldatok alakjában vagy egyéb, a gyógyszeriparban ismeretes alakban adagolhatjuk. Az efajta gyógyszerészeti készítmények, melyek a fentebb meghatározol tt N-arilszulf onil-N'-tetramctilkarbamidot vagy ennek sóját tartalmazzák, valamint ezek előállításának módja ugyancsak tárgya a jelen találmánynak. A találmányi: az alábbi példák kapcsai', részletesen ismertetjük. 1. péld?,: 4-nietílbenzol-szulfonilkloridból és ezüst cianátból készített 4-metilbenzol'Szulfon.il-izocianátnak 350 ml 7.5%-os éteres oldatát 55 ml pirolidinnék 200 ro L-ben való éteres oldatához jó keverés mellett lassan adagoljuk. A .keveréket 500 ml vízzel kivonatoljuk. A vizes réteg megsavanyítása után N-4- rristilbenzolsziüíonil-N' ^ tetrametilénkarbamid válik ki, mely metanolból való átkristályosítás után 210—215 C°-on olvad. Hasonlóképpen 4-etiibenzolszui rani] kloridból készített. 4-etilbenzolszulfonilizocianátot reagáltatunk pirolidinnel. A kapott terméket etanol-víz elegyéből átkristályosítva 139— 14.1 C° olvadáspontú N-4-etilibenzolszulfonil-N'-tetrametilénkarbamidot kapunk. Hasonlóképpen 4- brómbenzolszulfoniikloridból készített 4-bróm'benzolszulfo:nil-izociainátot pirolidinnel reagáltatunk. A terméket nátriumkarbonát oldattal tisztítottuk, amikor is 218—224 C°-on olvadó N-4-brómbenzolszul!foníl-N'-tet'rametilénkarv bamidot kapunk. Hasonlóképpen a naftalm-2-szulíonilkloridból ké-