147339. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenilgyökkel helyettesített telített heterociklusos vegyületek előállítására
2 147.339 pl. rövid szénláncú alkilhalogeniddel vagy dialkilszulfáttal reagáltatjuk. Lehetséges olyan eljárás is, mely szerint az aminovegyületet valamely rövid szénlátncú zsírsavszármazékkal, pl. magával a szabad savval, a sav halogenidjével, anhidridjával vagy észterével acilezzük, majd az így kapott /\ Z \/ I CHo | C = O CH2 -N CH2 CH—(CH 2 )„ CH2 általános képletű (a képletben n = 2 vagy 3, Z pedig az R csoportot jelenti egy szénatom híján) N-aeilvegyületben jelenlevő karbonilcsoportot metiléncsoporttá redukáljuk. Ez a redukció katalitikusan vagy kémiai úton hajtható végre. Előnyös kémiai módszert alkalmazni, és pedig litiumalumíniumhidridet használni redukálószerként, valamely közömbös oldószerben, mint pl. éterben, tetrahidrofuránfoan, benzolban vagy hasonlókban. Az a vegyület, amelynek képletében az R metilcsoportnak felel meg, az aminocsoport formaldehiddel és hangyasavval való reagált atása útján is előállítható. A savakkal képezett addíciós sók legcélszerűbben a megfelelő szabad amin^bázisnak a kívánt savval való. reagáltatása útján állíthatók elő. A jelen találmány szerint előállított, fenilgyökkel helyettesített, telített heterociklusos vegyületek és azok savakkal képezett addíciós sói értékes gyógyászati tulajdonságokat mutatnak. Állatoknak vagy embereknek beadva, depresszor-hatást gyakorolnak a központi idegrendszerre és e hatással hipotenzív (vérnyomást csökkentő) hatás is jár együtt. Jól használhatók e vegyületek érzéstelenítőszerekként is. Emellett igen hasznosak a túlzott ingerlékenység kezelésére emberek és állatok esetében egyaránt. Beadásuk történhet orális és parenterális úton, a szokásos gyógyszerkiszerelési. alakok bármelyikében. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját az alábbi példák szemléltetik. 1. példa: 0,5 mól fenillítium 400 ml éterrel készített oldatához 27 g zl! > 8a -oktahidrokinolm 50 ml éterrel készített oldatát adjuk hozzá lassan, keverés közben, majd az így kapott keveréket 2 óra hosszat forraljuk visszacsepegő hűtő alatt. Ezután feleslegben levő mennyiségű víz hozzáadásával elbontjuk a reakcióelegyet és az éteres fázist elkülönítjük. Az éteres oldatot ezután váltott vízzel kétszer mossuk, majd szárítjuk ós az étert ledesztilláljuk. A maradék vákuumban való desztillálása útján kapjuk a kívánt 8a-fenil-dekahidrokinolint, amely 0,11 mm Hg-oszlop nyomás alatt 114—122 C°-on, 0,09 mm Hg-oszlop nyomás alatt pedig 115—117 C°-on forr. A 8a-íenil-dekahid[rokmolin hidrokloridját a szabad bázis éters oldatának feleslegben levő mennyiségű száraz klórhidrogéngázzal való kezelése útján állíthatjuk elő. A metanolból átkristályosított 8a-fenil-dekahidrokinolin4iidroklorid olvadáspontja 285—286 C°. Ugyanilyen módon állítható elő a 8a-fenil-dekahidrokinolin hidrobromidja is, ha az említett száraz klórhidrogéngáz helyett brómhidrogéngázt használunk. A kiindulóanyagként alkalmazott /C'8a -oktahidrokinolin célszerűen a 2-pirrolidino-3-(y-aminopropil)-/l1 ' 2 -ciklohexén hidrolitikus ciklizálása útján állítható elő az alábbi módon: 76 g 2-pirrolidino-3-(y-aminopropil)-zíI ' 2 -ciklohexén, 30 ml víz; és 2 ml 2 n nátriumhidroxidoldat elegyét 1 óra hosszat hevítjük vízfürdőn, nitrogénlégkörben. A kapott kétfázisú rendszert vákuumban frakcionál tan desztilláljuk és a 8 mm Hg-oszlop nyomás alatt 68 és 72 C° között forró frakciót felfogjuk. 2. példa: 10,15 g 8a-fenilHdekahidrokinolinlhoz 0,15 ml (0,11 mól) hangyasavat és 4,35 g (0,055 mól) 37%os formaldehidet adunk, majd az elegyet vízfürdőn hevítjük mindaddig, míg a széndioxidfejlődés meg nem szűnik, ami kb. 2 órát vesz igénybe. Az elegyet ezután egy ideig állni hagyjuk szobahőmérsékleten, majd feleslegben levő mennyiségű 5 n nátriumhidroxidoldatot adunk hozzá. Ezután az elegyet éterrel extraháljuk, az éteres kivonatot megszárítjuk, majd az; étert ledesztilláljuk. A maradék vákuumban történő desztiüációja útján nyerjük a kívánt l-ímetil-8a-fenil-dekahidroikmolint, amelynek forrpontja 0,115 mm Hg-oszlop nyomás alatt 115—117 C°. E termék hidrokloridját oly módon állíthatjuk elő, hogy a szabad bázist éterben oldjuk és az így kapott oldatot feleslegben levő mennyiségű száraz klórhidrogéngázzal kezeljük. Az ily módon előállított nyers hidroklorid 160 C° körüli hőmérsékleten olvad. 3. példa: 10,75 g 8a-fenil-dekahidrokinolin 50 ml benzollal készített oldatához 5 ml ecetsavanhidridet adunk, majd az elegyet szobahőmérsékleten néhány napig állni hagyjuk. Ezután a reakcióelegyet előbb vízzel, -majd 5%-os nátriumhidrogénkarbonát-oldattal, majd pedig ismét vízzel mossuk, azután megszárítjuk. A benzolt desztilláció útján eltávolítjuk az oldatból és a maradékot vákuumban desztilláljuk; ily .módon a kívánt 1-acetil-8a-fenil-dekahidrokinolinhoz jutunk, amelynek forrpontja 0,13 mm Hg-oszlop nyomás alatt 150 és 155 C° között van. 3 g litiumalumíniumhidirid 50 ml éterrel készített oldatához 6,1 g l-acetil-8a-fenil-dekahidrokinolint adunk, az elegyet 5 óra hosszat keverjük, majd éjjelen át állni hagyjuk. A reakcióelegyet ezután víz, 20%-os nátriumhidroxi-oldat és utána ismét víz hozzáadása útján elbontjuk. Az éteres réteget ezután elválasztjuk, az étert elpárologtatjuk és a maradékot vákuumban ledesztilláljuk. Ily
