146946. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fentiazin-származékok előállítására
1,46.946 3 ban, amelyek orális, réktális vagy parenterális adagolásra alkalmasak. Az alkalmazandó adag nagysága a kívánt gyógyászati hatás mértékétől, az adagolás módjától, a kezelés tartamától, valamint a kezelt állatfajtától függ. A szokásos adag általában 0,1 és 10 ,mg/kg között van, a kezelt állat súlyára számítva. Az embergyógyászatban napi adagként orálisan 20 és 600 mg közötti hatóanyagadagok, parenterálisan pedig 10 és 500 mg közötti hatóanyag-adagok alkalmazhatók. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módját az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre egyáltalán nincsen ezekre a példákra korlátozva. 1. példa: 26 g 3-metoxi-10-[3'-(4"-ikarbe'toxi-piperidino)-propilj-fentiazint 100 ml etanolban oldunk, 200 rnl ammóniumhidroxidot adunk hozzá, majd az elegyet autoklávban 7 óra hosszat hevítjük 200 C° hőmérsékleten. Lehűlés után az ammóniát enyhe melegítéssel elpárologtatjuk, majd a (maradékot kb. 15 mm Hg-osziop nyomás alatt szárazra bepároljuk. A maradékot 200 ml etilacetátban oldjuk, majd ezt az oldatot 100 nil 0,7 n metánszulfonsavoldattal kivonatoljuk; & vizes fázist 1 g aktívszén hozzáadásával leszűrjük, majd 20 ml 4 n nátriuimhidroxidoldat hozzáadásával meglúgosítjuk; az ily módon felszabadított bázist etilacetáttal exfcraháljuk, a szerves oldószeres oldatot vízmentes káliumkarbonáton szárítjuk, majd kb. 15 'mm Hg-oszlop nyomás alatt szárazra pároljuk. A kapott szilárd maradékot végül acetonitrilből átkristályosítjuk, ily módon 1,2,5 g 3-metoxi-10-j[3'-(4"-1 karbamil^piperidino)-ipropil]-fentiazint kapunk; a termék 132—134 C°-on olvadó fehéreskrémszínű kristályos por. A kiinduló anyagként felhasznált 3-metoxi-lO-[3X4"-ka:rbetoxi-pipeiridiino)-propil]-fentiazint (amelynek oxalátja 130—132 C°-on olvad), 3^metoxi-10-(3 '-klórpropil)-f entiazin etilizonipekotáttal, xilolos oldatban, visszácsepegő hűtő alatt történő 15 órai forralás útján lefolytatott kondenzációja útján állíthatjuk elő. 2. példa: 10 g 3-cián-10^3'-klórpropil)-fentiazin és 4,6 g izonipekotamid 100 ml etanollal készített oldatához 3,5 g vízmentes nátriumkarbonátot adunk, és az elegyet 24 óra hosszat hevítjük visszacsepegő hűtő alatt; ezután újabb 1,75 g vízmentes nátriumkarbonátot adunk az elegyhez és további 8 óra hosszat hevítjük; utána ismét 1,75 g nátriumkarbonátot adunk hozzá és még 16 óra hosszat hevítjük visszacsepegő hűtő alatt. Az oldószert ezután csökkentett (20/ mg Hgoszlop) nyomás alatt elpárologtatjuk; a maradékot 50 ml vízzel és 150 ml etilacetáttal félvesszük; keverés után a szerves oldószeres fázist különválasztjuk és 200 ml n-sósavoldattal extraháljuk. Az így kapott vizes fázist 60 nil 4 n-nátriumhidroxidöldattal meglúgosítjuk, majd a szabaddá vált bázist etilacetáttal kioldjuk; a szerves oldószeres oldatot nátriumszulfáton szárítjuk, majd csökkentett (20 rmm Hg-oszlop) nyomás alatt szárazra pároljuk. 10,5 g sárga kristályos maradékot kapunk, ezt előbb benzolból, majd etanolból átkristályosítjuk. Ily módon 4,3 g 3-<:ián-10-{3'-<4"4carbamit-piperidino)-propil]-íentiazint kapunk; a termék 148—150 C°-on olvadó sárga, kristályos por. A kiinduló anyagként alkalmazott 3-cián-lO-(3'-klórpropil)-fentiazin (op. 139—140 C°) 1-klór-3-brómpropán 3-ciánfentiazinnal folyékony ammóniában, „ín situ" készített nátriumamid jelenlétében lefolytatott kondenzációja útján állítható elő. Az izonipekotamid (op. 150—152 C°) előállítása a Grob és munkatársai (Hev. 37, 1672 [1954]) által közölt módszerrel történik. 3. példa: A 2. példa szerinti módon dolgozunk, de ki*induló anyagként 10 g S-metánszulfonil-lO^S'-klórpropil)-fentiazint, 4 g izonipekotamidot, 200 ml etanolt és összesen 6 g vízmentes nátriumkarbonátot alkalmazunk. A kapott nyers kristályos bázis etilacetátból történő átkristályosítása után 6 g 3-metánszulfonil-10-[3'-(4"-karbamil-piperidino)-propil]-fentiazint kapunk; a termék 170—171 C°-on olvadó halványsárga, kristályos por. A kiinduló anyagként alkalmazott 3-metánszulfonil-10-(3'-klórpropil)-fentiazin (op. 132—134 C°) l-klór-34>rámpropán 3^metánszulfonil-fentiazinnal cseppfolyós ammóniában, „in situ" előállított nátriumamid jelenlétében lefolytatott kondenzációja útján állítható elő. 4. példa: A 2. példa szerinti módon dolgozunk, de kiinduló anyagként 10 g 3-acetil-10-(3'-klórpropil)-fentiazint, 4,45 g izonipekotamidot, 200 ml etanolt és összesen 7,4 g vízmentes nátriumkarbonátot alkalmazunk. A kapott nyers bázis etanoliból történő kétszeri átkristályosítása után 4,55 g 3-acetil-10-{3'-(4"karbamil-piperidino)-propil]-fentiazint kapunk; a termék sárgás-narancsszínű kristályos por, olvadáspontja 176—177 C°. A kiinduló anyagként alkalmazott 3-acetil-10--(3'-klórpropil)-fentiazin sűrű, sárgás-narancsszínű olaj, előállítása l^klór-3-brómpropán 3-acetü-fentiazinnal, folyékony ammóniában, „in situ" készített nátriumamid jelenlétében lefolytatott kondenzációja útján történik. 5. példa: A 2. példában leírt módon dolgozunk, de kiinduló anyagként J0,3 g 3-trifluormetil^(3'klórpropil)-fentiazint, 4,22 g nipekotamidot, 200 ml etanolt és összesen 6,4 g vízmentes nátriumkarbonátot alkalmazunk. Az oldószert csökkentett (20 mm Hg-oszlop) nyomáson elpárologtatjuk, a maradékot 50 ml vízzel és 150 ml etilacetáttal felvesszük; keverés után a szerves fázist különválasztjuk, vízmentes káliumkarbonáttal víztelenítjük, majd csökkentett (20 mm Hg-oszlop) nyomás alatt szárazra pároljuk be.
