146921. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 1-metil-lizergsav-1'-hidroxibutilamid-2' előállítására
tf Megjelent: 19^0. május 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 146.921. SZÁM 12. p. 6—10, OSZTÁLY — SA—1186. ALAPSZÁM Eljárás l-metil-lizergsav-l'-hidroxi-butilamid-2' előállítására Sandoz A. G. cég, Basel (Svájc) A bejelentés napja: 1959. március 6. Svájci elsőbbsége: 1958. március 7. Azt találtuk, hogy CO—NH—CH—CH 2OH I CH2—CH 3 / y N—CH3 _ • x\ / 1 v\ / N I CH3 [ képletű l-metil-lizergsav-r-hidroxi-butilamid-2' vegyülethez jutunk, 'ha CO—NH—CH—CH 2OH I CH2—CH 3 iy \N—CH3 / \ II //\ / NH II képletű lizergsav-l'-hidroxi-butilamid-2' vegyületet folyékony ammóniában alkáliamiddal kezelünk és a keletkezett alkálisót ugyanabban az oldószerben metiljodiddal cserebomlásba hozzuk. Azok a lehetőségek nagyon korlátozottak, amelyekkel a lizergsav molekuláját és származékait helyettesítés útján változtatni lehet. A vegyi cserebomlások nagy nehézségekbe ütköznek, ami a lizergsavmolekulának bomlékonyságában, oxidálószerekkel és savanyú reagensekkel szemben tanúsított érzékenységében, sőt a légköri oxigén és a fény iránti érzékenységében, valamint könnyű izomerizálhatóságában leli magyarázatát. Neveze-, tesen eddig még nem sikerült adalékos alkilcsoportokat a lizergsavmolekulába bevinni, mert a szokásos alkilező módszerek alkalmazása alkilhalogenidokkal nagyon könnyen a nitrogénatom kvarterizálására vezet a 6-helyzetben. Azt találtuk, hogy a lizergsav-l'-hidroxi-butilamid-2' az indolnitrogénen metilezhető, ha azt először folyékony ammóniában valamilyen alkáliamiddal, például káliumamiddal cserebomlásba hozzuk és a képzett alkálisót ugyanabban az, oldószerben metilhalogeniddal, pl. metiljodiddal kezeljük. Az alkáliamidot előnyösen magában a reakcióoldatban állítjuk elő, éspedig úgy, hogy egy alkálifémet, előnyösen káliumot, folyékony ammóniában oldunk és ezt az oldatot ismert módszerekkel oxidáljuk, pl. ferrinitráttal hozzuk össze. Ezután a lizergsavszármazékot a II képlet szerinti vegyülethez adjuk hozzá, majd az elegyet röviddel az oldás után valamilyen metilhalogeniddal, pl. metiljodiddal hozzuk össze. Emellett ügyelni kell arra, hogy úgy az alkáliamid, mint pedig a metilhalogenid mellékreakciók elkerülése céljából csak csekély, legfeljebb kétszeres feleslegben kerüljön alkalmazásra. A feldolgozáshoz az ammóniát elgőzölögtetjük és a maradékot bináris oldószer-rendszerben, pl. kloroform-vízben, rázás közben felvesszük. A kloroform elgőzölögtetése után visszamaradó báziselegyet csatlakozóan alumíniumoxidon kromatografáljuk, mimellett a kívánt végterméket kloroformmal és kloroform/etanollal eluáljuk és átkristályosítással tisztítjuk. A lizergsavnak az indolnitrogénen metilezett új származéka szobahőmérsékleten kristályos. Árnyalatokban pozitív van Urk- és Keller-féle színreakciókat ad, melyek a kiindulási anyag megfelelő reakcióitól kifejezetten különböznek. A jelen eljárás szerint előállított 1-metil-lizergsav-l'-hidroxi-butilamid-2' nagy szerotonin-gátló hatással tűnik ki. A vegyületet éppen ezért a gyógyászatban olyan patalógikus állapotoknál használhatjuk fel, amelyek fokozott szerotoninképzéssel kapcsolatosak, mint pl. vékonybélkarcinoidnál. Kitűnt ugyanis, hogy bizonyos be-
