146880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos oxitetraciklin dihidrát előállítására
Megjelent: 1960. május 31. ORSZÁGOS TALÁLMÁNYI HIVATAL SZABADALMI LEÍRÁS 146.880. SZÁM 30. h. 1—8. OSZTÁLY — HÁ-553. ALAPSZÁM SZOLGALATI TALÁLMÁNY Eljárás kristályos oxitetraciklin dihidrát előállítására Hajdúsági Gyógyszergyár, Debrecen Feltalálók: Varga Béla oki. vegyész (30%), Soltész Jenő gyógyszerész (30%), Zsupán Kálmán oki. vegyész (30%), Sztaricskai Ferenc vegyész (7%), Sebessy László vegyész (3%), debreceni lakosok A bejelentés napja: 1958. augusztus 25. Az oxitetraciklinnek fermentléből való kinyerésére a kvaterner ammóniúm-bázis-féimkornplex, ' röviden kvaternersó formában való kicsapása általánosan alkalmazott és bevált módszer, mely a hatóanyagnak nagyfokú koncentrálódását jelenti. Kicsapószerül általában a „sterogenolt" (cetilpiridiniumbromid) ill. „katexolit" (lauriloamidoetilpiridiniuimbromid) használják. Az: így nyert kvaternersóból az általában használt eljárások szerint sósavas sót készítenek vízmentes körülmények kö-Xs->. zö! tt és ehhez a kvaternersót meg kell szárítani. Ez a szárítás magában rejti a bomlás veszélyét, ezenkívül megnyújtja a feldolgozás idejét, valamint fölöslegesen munka- és energiabefektetést igényel. Ismeretesek a f érmen tlé feldolgozására közvetlen butanolos extrakciót alkalmazó módszerek is, amelyeknek igen nagy hátrányuk, hogy jelentős butanolveszteséggel járnak és nem szolgáltatnak kielégítő koncentrációjú oxitetraciklin oldatot bepárlás nélkül. A fent említett eljárások hibáit küszöböli ki a bejelentésünk tárgyát képező eljárás, amelynek alapja az, hogy a szűrőprésről lekerült kb. 50% nedvességtartalimú kvaternersóból szárítás nélkül közvetlenül olyan oldatot készítünk, amely a további feldolgozás számára elegendő töménységű. Ennek érdekében a nedves kvaternersóból oldószerrel szuszpenziót készítünk, melyet erős ásványi savval, vagy megfelelő erősségű organikus savval megsavanyítunk pH 1,5—2,5-ig, miközben az oxitetraciklin kvantitatíve oldatba megy. Az oxálsav alkalmazásának van egy rendkívüli előnye, ugyanis az a kvaternersóban található kalcium ionokkal jól ülepedő csapadékot képez, mely jelenfős derítést eredményez. Az oldatot ezután megszűrjük. Kísérleteink szerint a nedves kvaternersó oxitetraciklin-tartalmának feloldására valamely vízzel nem elegyedő alkoholt, célszerűen primer normál butanolt használhatunk. A butanolos oldatból akár savanyú (1—3 pH között), akár lúgos (7,5—9,5 pH között) vizes extrakcióval az irodalmi adatok és saját tapasztalataink szerint is csak rossz kitermeléssel nyerhetjük ki az oxitetraciklint. A megoszlási hányadost igen kedvezően befolyásolhatjuk a vizes fázis javára, ha extrakció előtt a butanolt klórozott szénhidrogénnel (kloroform, széntetraklorid, triklóretilén, tetraklórmetán stb.) elegyítjük. Ezután az extrakciót akár savanyú, akár lúgos közegben kielégítő hatásfokkal elvégezhetjük. További nagy előnye ennek a lépésnek, hogy ily módon az oxitetraciklint kísérő kvaterner-ammóniumvegyülettől. is megszabadulunk, mivel az az organikus fázisban marad vissza. A vizes oldatot butanolmentesítés végett a használt klórozott szénhidrogénnel extrahálhatjuk, ami hatóainyagveszteséggel nem jár. A klórozott szénhidrogén nyomait is a lehetőséghez képest el kell távolítani. A vizes oldatot derítés céljából az erre optimális 2,5—3,0 pH-ra állítjuk, 3% nátriumkloridot oldunk benne és esetleg káliumferrocianid oldatot adunk hozzá. A kivált csapadékoit kiszűrjük és az oldatból a pH megfelelő beállításával az oxitetraciklin dihidrátot kicsapjuk. Az irodalmi adatok szerint az oxitetraciklin hidrát kicsapása 5—.7 pH között történik. Kísérleteink szerint az eljárásunkkal nyerhető 1— 5%-os oxitetraciklin oldatoknál jó kitermelést csak a pH-nak sokkal szigorúbib betartásával érhetünk el. A megfelelő pH 4,7—5,2, mely érték nagyon jól egybeesik a meíilvörös és brómkrezolzöld indikátorok átcsapásával. Az így nyert oxitetraeiklindihidrát kristályos termék, optimális esetben gyógyászati célra közvetlenül felhasználható, vagy szükség esetén egyszeri átcsapással kellő tisztaságú termékké alakítható. Az anyalúgban maradt oxitetraciklin a viszonylag tiszta híg, vizes oldatból extrakciós úton, vagy kvaternersó alakjában kinyerhető.
