146880. lajstromszámú szabadalom • Eljárás kristályos oxitetraciklin dihidrát előállítására

2 146.880 Példák: 1. 100 g nedves sterogenolos (cetilpiridmiumbromidos) kvaternersót, amely elemzés szerint 15,7 g oxitetraciklint tartalmazott, 100 ml vízmentes normál butanollal eldörzsöltünk. Az oldatlan maradékot centrifugálással eltávolítottuk és a csapadékot kétszer 50 ml butanollal kimostuk. Az. egyesített butanolos oldatokat 250 ml 10% oxálsavat tartalmazó butanolba, öntöttük, amivel az oldat pH-ját kb. 2-re állítottuk be. A kivált csapadékot 10 percnyi állás után kiszűrtük, a szűredékben 15,6 g oxitetraciklint elemeztünk. A butanolos oldathoz 1 liter kloroformot adtunk és kiráztuk 400, majd 200—200 ml vízzel. Az egyesített vizes fázisokat 50 ml klorof orrnmal extraháltuk. A klorof onm-butanolos anyalúgban 0,2 g hatóanyag maradt. A vizes oldatot derítettük és megszűrtük. A 900 ml térfogatú oldatban 14,4 g hatóanyagot elemeztünk. 10%-os nátrium hidroxid oldattal a vizes kivonat pH-ját 4,7—5,2 közé állítottuk, mire kristályos oxitetraciklindihidrát vált ki, amelyet kb. 1 órai állás után kiszűrtünk és vízzel kimosva megszárítottunk. Súlya 12,76 g volt, kitermelés 8'2%. Az anyalúgban elemzés szerint 1,8 g hatóanyag maradt. 2. 100 g nedves sterogenolos (cetilpiridiniumbromidos) kvaternersót, melynek oxitetraciklin tartalma 15,3 g volt, eldörzsöltünk 40 ml butanollal és a szuszpenziót hozzáömtöttük 150 ml 15% oxálsavat tartalmazó butanolhoz, az, edényeket 40 ml butanollal utánamostuk. A csapdékot szűrtük és oxálsavat tartalmazó butanollal, majd tiszta butanollal kimostuk. A 300 ml-nyi butanolos oldathoz 600 ml tetraklóretánt kevertünk és az elegyet 100 ml vízzel, majd 2 x 100 ml 0,01 n sósavval extraháltuk. Az egyesitett vizes oldatokat 100 ml tetraklóretánnal extrahálitulk, a vizes oldatban 11,5 g nátriumkloridot oldottunk, a kivált csapadékot szűrtük, majd 10%-os nátronlúggal az oldat pH-ját 4,7—5,2 közé állítottuk. Kaparásra kristályosodás indult meg, a kivált oxitetraciklin dihidrátot kb. 2 óra múlva szűrtük, súlya 12 g volt, kitermelés 78,5%. 3. 7000 g nedves ,,catexol"-os (lauriloamidoetilpiridiniumibromid) kvaternersót, amely elemzés szerint. 980 g vízmentes hatóanyagot tartalmazott, 2,8 liter száraz butanollal felszuszpendáltunk ós 13,4 liter olyan száraz butanolba öntöttük, amely 2 kg kristályos oxálsavat tartalmazott. A kivált csapadékot eltávolítottuk és oxálsavat tartalmazó butanol 1,2 literével kimostuk. Az egyesített butanolos oldatolklban elemzés szerint 9,4 g vízmentes hatóanyagot találtunk. A 25 liternyi butanolos oldathoz 50 liter triklóretilént adtunk és 20, 15 ós 10 liter 0,1 n sósavval extraháltuk. A vizes ol-A kiadásért felel: a datban 700 g nátriumkloridot oldottunk és levegő befúvatással oldószermentesítettük, majd 70 g szénnel derítettük, Seitz-szűrcn szűrtük, majd 4450 ml 10%r-os nátronlúggal 4,7—5,2 közé állítottuk a pH-t, mire spontán megindult a kristályosodás. 12 órán át +2°-on állt, majd a hatóanyagot szűrtük és vízzel kimostuk. Vákuumban szobahőmérsékleten megszárítottuk. 918 g oxitetraciklin dihidrátot nyertünk, amely elemzés szerint 826 g vízmentes hatóanyagot tartalmazott. Kitermelés 83,2%. 4. 10 kg nedves sterogenolos (cetilpiridiniumbromidos) kvaternersót, amely elemzés szerint 1430 g hatóanyagot tartalmazott, 6 liter száraz butanollal felszuszpendáltunk és 15 liter száraz butanolba öntöttük, amely 2,25 kg kristályos oxálsavat tartalmazott. A kivált csapadékot eltávolítottuk és oxálsavat tartalmazó butanol 2,4 literével kimostuk. Az egyesített butanolos oldatok térfogaa 36 liter volt és 1381 g vízmentes hatóanyagot tartalmazott. A butanolos oldatot 70 liter széntetrakloriddal elegyítettük és először 30 liter vízzel, majd 10 és utána 7,5 liter 0,01 normál oxálsavval extraháltuk. A vizes oldatot derítettük, majd pH-ját 4,7—5,2 közé állítottuk, az oxitetraciklin dihidrát kristályosodása vontatottan indult meg. 12 órán át + 2°-on tartottuk, majd a csapadékot szűrtük és vízzel háromszor mostuk. A vákuumban szobahőmérsékleten szárított termék súlya 1050 g volt, amely 945 g vízimentes hatóanyagot tartalmazott. Kitermelés 68%. Szabadalmi igénypontok: 1. Eljárás kristályos oxitetraciklin dihidrát kinyerésére, azzal jellemezve, hogy a nedves oxitetraciklin komplex kvaiternersót szárítás nélkül dolgozzuk fel oly módom, hogy a kvaternersónak vízzel nem elegyedő, alkoholokkal készült szuszpenzióját olyan savval megisavanyítva visszük oldatba, 'mely a jelen levő kalcium-ionokkal csapadékot alkot, az így nyert oxitetraciklin oldatot klórozott szénhidrogénnel elegyítve savanyú, vagy lúgos pH-n vízzel extraháljuk, ezen vizes oldatot nátriumklordd hozzáadásával 2,5—3 pH intervallumban derítjük, majd a szűrt vizes oldatból pH 4,7—5,2 intervallumban kristályos formában nyerjük ki az. oxitetraciklin dihidrátot. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy a nedves kvaternersóból a hatóanyagot primer normál butanollal, ill. erős organikus savat, célszerűen oxálsavat tartalmzó primer normál butanollal oldjuk ki. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás kiviteli módja, azzal jellemezve, hogy az oxitetraciklin butanolos oldatát klórozott szénhidrogénnel, célszerűen kloroformmal, széntetrakloriddal, triklóretilénnel vagy tetraklóretánnal elegyítjük. és JOgi Könyvkiadó igazgatója 60715. Terv Nyomda, Budapest V., Balassi (Bálint utca 21-23.